Leflunomide

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Leflunomide e Ciclofosfamide. Il meccanismo

di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: DMARD sintetico, inibitore della diidroorotato deidrogenasi (DHODH) · ATC: L04AK01 (in precedenza L04AA13) · Nomi commerciali (IT): Arava · PubChem CID 3899

Perché questa molecola

Perché è il farmaco che non si riesce a togliere. La leflunomide è un profarmaco che si converte quasi interamente nel metabolita attivo teriflunomide, e quel metabolita ha un’emivita di circa due settimane — in alcuni pazienti fino a 4 — perché è ad altissimo legame proteico e soprattutto perché subisce un intenso ricircolo entero-epatico: viene escreto nella bile e riassorbito nell’intestino, all’infinito.

La conseguenza pratica è unica nella materia: sospendere il farmaco non basta. Servono fino a due anni perché scenda sotto la soglia di sicurezza. Se occorre eliminarlo — una gravidanza, una tossicità epatica, un’infezione grave — si esegue una procedura di washout attivo con colestiramina o carbone attivo, che interrompono il ricircolo sequestrandolo nell’intestino e lo azzerano in undici giorni. È l’unico caso del corso in cui la sospensione di un farmaco è essa stessa una terapia.

Il secondo delta è che la leflunomide non tocca le vie di salvataggio delle pirimidine: le cellule a riposo, che si accontentano del salvataggio, non ne risentono; solo i linfociti attivati, che devono espandere il pool pirimidinico con la sintesi de novo, si fermano. È lo stesso principio di selettività del micofenolato, applicato alle pirimidine anziché alle purine.

Struttura

Struttura 2D della leflunomide (PubChem CID 3899). Formula C₁₂H₉F₃N₂O₂, PM 270,2 g/mol.

L’anello isossazolico è la parte instabile: si apre spontaneamente per idrolisi, e da quell’apertura nasce la teriflunomide, un malononitrilammide a catena aperta. Il gruppo trifluorometilico sull’anilina è ciò che rende il metabolita così lipofilo e così legato all’albumina — cioè la causa ultima della sua emivita interminabile.

Farmacodinamica

Catena d’azione: leflunomide → apertura dell’anello isossazolico → teriflunomide → inibizione della DHODH mitocondriale → crolla l’uridina monofosfato → il linfocita attivato non può espandere il pool pirimidinico → arresto in fase G1 e mancata espansione clonale.

flowchart TD
  A["LEFLUNOMIDE (profarmaco)"] -->|"apertura dell'anello isossazolico"| B["TERIFLUNOMIDE (A77 1726)<br/>metabolita attivo"]
  B -->|inibisce| C["DIIDROOROTATO DEIDROGENASI (DHODH)<br/>membrana mitocondriale interna"]
  C -.bloccata.-> D["diidroorotato ⇢ orotato"]
  D --> E["↓ URIDINA MONOFOSFATO (UMP)"]
  E --> F["↓ pirimidine per DNA e RNA"]
  F --> G["il LINFOCITA ATTIVATO si ferma in G1<br/>→ niente espansione clonale"]
  H["cellula a riposo:<br/>usa le vie di SALVATAGGIO delle pirimidine"] -.->|non colpita| G
  B --> I["a concentrazioni alte: inibizione di tirosin-chinasi<br/>→ effetto antinfiammatorio aggiuntivo"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale ~80 %, indipendente dal cibo.
• Profarmaco: sì → teriflunomide, responsabile di praticamente tutta l’attività.
• Legame proteico > 99 % all’albumina → volume di distribuzione piccolo, farmaco non dializzabile.
• ⚠️ Emivita ~2 settimane (fino a 4), per ricircolo entero-epatico. Lo steady state si raggiunge in mesi; senza dose di carico servono ~2 mesi perché l’effetto sia pieno.
• Eliminazione: metà biliare/fecale, metà renale.

Posologia e monitoraggio

• 10–20 mg/die per os, in dose unica. L’eventuale dose di carico (100 mg per 3 giorni) è oggi spesso omessa perché aumenta la tossicità senza vantaggi dimostrati.
• ⚠️ Procedura di washout accelerato — da conoscere: colestiramina 8 g × 3/die per 11 giorni (o carbone attivo 50 g × 4/die), che interrompe il ricircolo entero-epatico. Si esegue in caso di tossicità grave, infezione seria, desiderio di gravidanza o passaggio a un altro farmaco. Va documentato che la concentrazione plasmatica sia < 0,02 mg/L in due misurazioni a 14 giorni di distanza.
• Monitoraggio: transaminasi ed emocromo ogni 2 settimane per i primi 6 mesi, poi ogni 8 settimane; pressione arteriosa a ogni controllo.

Tossicità

• ⚠️ Epatotossicità — la più temuta: rialzo delle transaminasi frequente, insufficienza epatica acuta rara ma descritta. È il motivo del monitoraggio ravvicinato.
• Diarrea (fino a un paziente su quattro), nausea, dolore addominale.
• Ipertensione arteriosa, spesso lieve ma costante.
• Alopecia reversibile, rash.
• Leucopenia, soprattutto in associazione ad altri immunosoppressori.
• Neuropatia periferica — sensitiva, insidiosa: se compare va sospesa con washout.
• Interstiziopatia polmonare, rara ma potenzialmente fatale.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: gravidanza e allattamento, epatopatia, immunodeficienza grave, infezione severa, insufficienza renale grave, ipoproteinemia marcata.
• ⚠️ Teratogena. Per la lunghissima emivita non basta sospenderla: prima di una gravidanza serve il washout documentato. Vale anche per l’uomo, per cui si raccomanda comunque la procedura.
• Interazioni rilevanti:

Con chi	Meccanismo	Conseguenza
Colestiramina, carbone attivo	interrompono il ricircolo entero-epatico	↓↓ livelli — è l’antidoto, ma anche un’interazione da evitare per errore
Metotrexato	epatotossicità additiva	⚠️ rialzo delle transaminasi; associazione possibile ma da sorvegliare
Rifampicina	induzione	↑ teriflunomide fino al 40 %
Warfarin	inibizione del CYP2C9	⚠️ ↑ INR
Vaccini vivi	immunosoppressione	controindicati

• Antidoto: non esiste un antagonista; l’eliminazione forzata è il washout con colestiramina.

Posto in terapia

DMARD di seconda linea nell’artrite reumatoide e nell’artrite psoriasica, quando il metotrexato non è tollerato o non basta; efficacia comparabile a quella del metotrexato negli studi registrativi. Il suo metabolita attivo, la teriflunomide, è registrato come farmaco a sé nella sclerosi multipla recidivante-remittente. In commercio in Italia.

Nota sull’uso oncologico. A lezione la leflunomide è citata come «molto utilizzata in certe neoplasie, per esempio il mieloma». Nelle fonti regolatorie (SmPC EMA, DailyMed) le indicazioni approvate sono solo reumatologiche: l’impiego in ematologia resta sperimentale, con studi di fase I–II sul mieloma multiplo che sfruttano proprio il blocco della DHODH. Vale la pena tenerle distinte in sede d’esame.

🔗 Compare in

• Leflunomide e Ciclofosfamide — la nota di classe: blocco della sintesi pirimidinica via DHODH.
• Micofenolato — stessa logica di selettività, applicata alle purine anziché alle pirimidine.

Fonti: PubChem CID 3899 (struttura, formula, ATC L04AK01); EMA SmPC Arava e DailyMed SPL (emivita, ricircolo entero-epatico, procedura di washout, epatotossicità, teratogenicità, interazioni); raccomandazioni EULAR per il posto in terapia nell’artrite reumatoide. Consultate il 2026-08-14.