Metotrexato

Scheda-farmaco — antifolato capostipite, citato in Farmaci a Monitoraggio Terapeutico fra i

farmaci le cui concentrazioni si misurano nel sangue. Immunosoppressore e antitumorale a seconda della dose: qui trovi ciò che distingue questa molecola, a partire dal fatto che è la stessa sostanza a comportarsi in due modi opposti. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-08.

Classe: antimetabolita antifolato, inibitore della diidrofolato-reduttasi (DHFR) · ATC: L01BA01 (antineoplastico), L04AX03 (immunosoppressore) · Nomi commerciali (IT): Methotrexate, Reumaflex, Nordimet, Jylamvo · PubChem CID 126941

Perché questa molecola

Perché è il farmaco a doppia personalità di dose, e le due personalità non si sovrappongono:

• Alte dosi (1–12 g/m², nelle leucemie linfoblastiche e nell’osteosarcoma pediatrico): azione citotossica, arresto della sintesi del DNA. Richiedono idratazione, alcalinizzazione delle urine, TDM obbligatorio e il salvataggio con leucovorin.
• Basse dosi settimanali (7,5–25 mg una volta a settimana): azione antinfiammatoria e immunomodulante, ancoraggio della terapia dell’artrite reumatoide. Qui l’effetto non passa dall’inibizione della DHFR ma dall’accumulo di adenosina.

Da questa doppia identità nasce il rischio che rende la molecola un caso d’esame: l’errore di frequenza. Prescrivere o assumere il metotrexato ogni giorno invece che una volta a settimana è un errore documentato e potenzialmente letale (pancitopenia, mucosite necrotizzante) — al punto che le confezioni riportano l’avvertenza in evidenza e le linee guida ne raccomandano la verifica esplicita a ogni prescrizione.

Il secondo delta è farmacocinetico ed è quello che ne motiva il monitoraggio: si elimina immodificato per via renale. Qualunque cosa riduca la filtrazione o la secrezione tubulare — disidratazione, un FANS, una penicillina — trasforma una dose terapeutica in una dose tossica.

Struttura

Struttura 2D del metotrexato (PubChem CID 126941). Formula C₂₀H₂₂N₈O₅, PM 454,4 g/mol.

È un analogo strutturale dell’acido folico: stesso scheletro pteridina–PABA–glutammato, con due sole modifiche — un gruppo amminico al posto dell’ossidrile in posizione 4 e una metilazione dell’azoto N10. Bastano queste per trasformare un substrato in un inibitore che lega la DHFR con affinità ~1000 volte superiore a quella del folato naturale.

Farmacodinamica

Catena d’azione: metotrexato → entra nella cellula tramite il trasportatore RFC → viene poliglutammato e resta intrappolato → inibisce la DHFR → crolla il tetraidrofolato → si fermano sintesi di timidilato e purine → la cellula non replica il DNA e muore in fase S.

flowchart TD
  A["metotrexato"] --> B["entra via RFC (reduced folate carrier)"]
  B --> C["POLIGLUTAMMAZIONE intracellulare<br/>→ resta intrappolato nella cellula"]
  C --> D["inibisce la DIIDROFOLATO-REDUTTASI (DHFR)"]
  D --> E["↓ tetraidrofolato (THF)"]
  E --> F["blocco della timidilato-sintasi<br/>→ niente dTMP"]
  E --> G["blocco della sintesi de novo delle purine"]
  F --> H["DNA non replicabile<br/>→ morte delle cellule in fase S"]
  G --> H
  C --> I["a BASSE dosi: inibizione di AICAR-transformilasi"]
  I --> L["↑ ADENOSINA extracellulare"]
  L --> M["effetto ANTINFIAMMATORIO<br/>(artrite reumatoide)"]

La poliglutammazione spiega perché l’effetto sopravviva di molto alla scomparsa del farmaco dal plasma: la forma poliglutammata non esce dalla cellula, e la durata d’azione non si legge nell’emivita plasmatica.

Farmacocinetica

• Assorbimento orale saturabile: buono fino a ~25 mg, erratico oltre → sopra quella soglia si passa alla via sottocutanea o intramuscolare (anche per migliorare la tollerabilità gastrointestinale).
• Legame proteico ~50% all’albumina → spiazzabile da FANS e salicilati.
• ⚠️ Eliminazione renale immodificata per l’80–90%, per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva: entrambe interferibili. L’insufficienza renale è la prima causa di tossicità grave.
• Emivita bifasica: 3–10 h a dosi basse, fino a 8–15 h dopo alte dosi; la fase terminale è quella che si sorveglia con il TDM.
• ⚠️ Terzo spazio: ascite e versamento pleurico funzionano da serbatoio, da cui il farmaco rientra lentamente in circolo prolungando l’esposizione. Un versamento va drenato prima di un ciclo ad alte dosi.

Posologia e monitoraggio

• Reumatologia/dermatologia: 7,5–25 mg una volta alla settimana, per os o SC, sempre associati ad acido folico (5 mg, 24–48 h dopo) che riduce mucosite, tossicità epatica ed ematologica senza togliere efficacia.
• Oncologia ad alte dosi: 1–12 g/m² in infusione, con iperidratazione, alcalinizzazione delle urine a pH > 7 e leucovorin rescue.
• ⚠️ TDM nelle alte dosi: si misurano le concentrazioni a 24, 48 e 72 ore per decidere quanto a lungo proseguire il leucovorin; una clearance rallentata impone di continuare il salvataggio.
• Esami di routine: emocromo, transaminasi, albumina, creatinina/eGFR — ogni 2–4 settimane all’avvio, poi ogni 3 mesi.

Tossicità

Tutti gli effetti derivano dal colpire i tessuti a rapido turnover, cioè dalla non selettività dell’antifolato:

• Mielosoppressione — leucopenia, piastrinopenia, anemia megaloblastica.
• Mucosite e stomatite, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali: spesso il primo segno di sovradosaggio.
• Epatotossicità: transaminasi elevate, fibrosi epatica nell’uso protratto (rischio amplificato da alcol e obesità).
• ⚠️ Polmonite da metotrexato — pneumopatia interstiziale acuta/subacuta, idiosincrasica, indipendente dalla dose: tosse secca e dispnea in corso di terapia impongono la sospensione immediata.
• ⚠️ Nefrotossicità da cristalluria: essendo un acido debole, ad alte concentrazioni precipita nelle urine acide con necrosi tubulare. È il motivo dell’alcalinizzazione — un caso applicato di intrappolamento ionico.
• Neurotossicità dopo somministrazione intratecale o alte dosi.
• Teratogeno e abortivo (è usato come tale nella gravidanza ectopica).

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: gravidanza e allattamento, insufficienza renale severa, epatopatia attiva, alcolismo, immunodeficienza, discrasie ematiche, infezioni gravi in atto.
• Gruppi speciali: contraccezione efficace in entrambi i sessi durante e per almeno 6 mesi dopo la terapia; anziano → ridurre e sorvegliare la funzione renale; vaccini vivi controindicati.
• ⚠️ Interazioni rilevanti — quasi tutte per competizione sull’eliminazione renale:

Con chi	Meccanismo	Conseguenza
FANS, salicilati	↓ secrezione tubulare + spiazzamento dall’albumina	⚠️ tossicità grave alle alte dosi
Penicilline, probenecid	↓ secrezione tubulare	accumulo
Trimetoprim, sulfametossazolo	antifolato additivo	⚠️ pancitopenia — associazione da evitare
Inibitori di pompa protonica	↓ eliminazione alle alte dosi	accumulo
Alcol, altri epatotossici	additività	fibrosi epatica

• ⚠️ Antidoto: leucovorin (acido folinico) — folato già ridotto, che scavalca il blocco della DHFR e salva le cellule sane; nelle intossicazioni gravi con insufficienza renale si usa la glucarpidasi, enzima che scinde il metotrexato circolante.

Posto in terapia

In reumatologia è il DMARD di prima linea e l’ancora della terapia dell’artrite reumatoide, anche in associazione ai biologici; usato inoltre in psoriasi, artrite psoriasica, artrite idiopatica giovanile, morbo di Crohn. In oncologia entra nei protocolli di leucemia linfoblastica acuta, linfomi, osteosarcoma e coriocarcinoma. In ostetricia è il trattamento medico della gravidanza ectopica. Farmaco della WHO Essential Medicines List; in commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Farmaci a Monitoraggio Terapeutico — antifolato monitorato soprattutto nelle alte dosi, con leucovorin come antidoto.
• Farmaci Immunosoppressori — immunosoppressore antiproliferativo.

Fonti: PubChem CID 126941 (struttura, formula, ATC L01BA01/L04AX03); EMA SmPC e DailyMed SPL per farmacocinetica renale, poliglutammazione, TDM e interazioni; raccomandazioni EULAR 2016 per la posologia settimanale e la supplementazione con acido folico; sbobina 10 per cristalluria e leucovorin. Consultate il 2026-08-08.