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Mercaptopurina

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Mercaptopurina (6-MP)

Scheda-farmaco — è il metabolita attivo dell'azatioprina, e insieme un

farmaco a sé. Il meccanismo lo possiede la nota madre: qui trovi ciò che riguarda questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: antimetabolita analogo purinico (tiopurina) · ATC: L01BB02 · Nomi commerciali (IT): Puri-Nethol, Xaluprine (sospensione orale) · PubChem CID 667490

Perché questa molecola

Perché è il punto in cui l’azatioprina diventa farmaco, ed è quindi il punto in cui si decide la tossicità. L’azatioprina non fa nulla di per sé: nel plasma perde per via non enzimatica il gruppo imidazolico e libera 6-mercaptopurina. Tutto ciò che si dice sull’azatioprina — l’incorporazione nel DNA, la farmacogenetica della TPMT, la tossicità midollare — riguarda in realtà questa molecola.

Il suo delta è il bivio metabolico a tre vie, che è il caso di farmacogenetica più citato della materia. La 6-MP che entra nella cellula può essere:

  1. attivata dalla HPRT a TIMP e via via a nucleotidi tioguaninici (TGN) — la via terapeutica e tossica;
  2. metilata e inattivata dalla TPMT;
  3. ossidata e inattivata dalla xantina ossidasi.

Chi ha una TPMT non funzionante devia tutto sulla prima via e va incontro a mielosoppressione catastrofica con dosi normali. E chi assume allopurinolo chiude la terza via ottenendo lo stesso risultato per via farmacologica: è la ragione per cui quell’associazione impone di ridurre la dose a un quarto. Due strade diverse — un genotipo e un’interazione — che arrivano allo stesso danno.

Struttura

Struttura 2D della mercaptopurina (PubChem CID 667490). Formula C₅H₄N₄S, PM 152,2 g/mol.

È l’ipoxantina con un atomo di zolfo al posto dell’ossigeno in posizione 6. Una sola sostituzione: abbastanza perché gli enzimi del recupero delle purine la scambino per un substrato e la incorporino, non abbastanza perché il DNA poi funzioni.

Farmacodinamica

Catena d’azione: 6-MP → HPRT → TIMP → nucleotidi tioguaninici (TGN) → incorporazione nel DNA e nell’RNA + inibizione della sintesi de novo delle purine → il DNA non si replica → apoptosi dei linfociti in espansione. In parallelo il metabolita 6-tio-GTP blocca Rac1 nel linfocita T attivato, che è il vero effetto immunosoppressivo a basse dosi.

flowchart TD
  A["AZATIOPRINA"] -->|"scissione non enzimatica<br/>(glutatione)"| B["6-MERCAPTOPURINA"]
  B -->|HPRT| C["TIMP → nucleotidi TIOGUANINICI (TGN)"]
  C --> D["incorporazione nel DNA/RNA<br/>+ inibizione della sintesi de novo delle purine"]
  D --> E["il DNA non si replica<br/>→ APOPTOSI dei linfociti in espansione"]
  C --> F["6-tio-GTP blocca Rac1 nel linfocita T attivato"]
  F --> G["apoptosi del T attivato<br/>= effetto immunosoppressivo a basse dosi"]
  B -->|TPMT| H["metil-mercaptopurina (INATTIVA)"]
  B -->|xantina ossidasi| I["acido tiourico (INATTIVO)"]
  H -.->|"⚠️ TPMT o NUDT15 non funzionanti"| L["tutto il farmaco va sulla via attiva<br/>→ MIELOSOPPRESSIONE GRAVE"]
  I -.->|"⚠️ allopurinolo / febuxostat"| L

Farmacocinetica

  • Biodisponibilità orale bassa e molto variabile (~5–37 %), per un intenso primo passaggio a opera della xantina ossidasi intestinale ed epatica.
  • Profarmaco: sì, in senso proprio — l’attività è dei nucleotidi tioguaninici intracellulari, non della 6-MP.
  • Emivita plasmatica ~1–2 h, del tutto ingannevole: i TGN restano nella cellula per settimane, e l’effetto clinico compare dopo 8–12 settimane. È l’ennesimo caso in cui la durata d’azione non si legge nell’emivita.
  • Eliminazione: metaboliti per via renale.

Posologia e monitoraggio

  • Leucemia linfoblastica acuta, mantenimento: 1,5–2,5 mg/kg/die per os, meglio a stomaco vuoto e non con il latte (le xantina ossidasi del latte vaccino la degradano).
  • Malattie infiammatorie intestinali: 1–1,5 mg/kg/die.
  • ⚠️ Genotipizzazione o fenotipizzazione di TPMT e NUDT15 prima di iniziare — raccomandata dalle linee guida CPIC. Metabolizzatore intermedio → dose ridotta del 30–50 %; carente completo → 10 % della dose o farmaco alternativo.
  • Monitoraggio: emocromo settimanale nel primo mese, poi mensile; transaminasi e bilirubina. Alcuni centri dosano i metaboliti TGN e 6-MMP per distinguere la non risposta dalla non aderenza.

Tossicità

  • ⚠️ Mielosoppressione dose-limitante, con nadir tardivo; è la tossicità che il genotipo predice.
  • Epatotossicità: colestasi, rialzo delle transaminasi; nell’uso protratto iperplasia nodulare rigenerativa e ipertensione portale.
  • Nausea, vomito, mucosite, pancreatite (più tipica nelle IBD).
  • Immunosoppressione: infezioni opportunistiche; ⚠️ aumento del rischio di linfoma, in particolare il raro linfoma epatosplenico a cellule T nei giovani con IBD trattati con tiopurine e anti-TNF.
  • Fotosensibilità e aumento dei tumori cutanei non melanoma → fotoprotezione a vita.

⚠️ Attenzione

  • Controindicazioni: ipersensibilità, epatopatia grave, mielosoppressione preesistente, deficit completo di TPMT o NUDT15 (relativa: impone dosi minime), gravidanza in oncologia.
  • ⚠️ Interazione capitale con l’allopurinolo e il febuxostat: bloccano la xantina ossidasi e dirottano tutta la 6-MP sulla via attiva. Se l’associazione è necessaria (gotta, sindrome da lisi tumorale) la dose di 6-MP va portata al 25 % con emocromo ravvicinato. La stessa cautela vale per l’azatioprina, che è la sua forma di partenza.
  • Altre interazioni: aminosalicilati (mesalazina, sulfasalazina) inibiscono debolmente la TPMT → ↑ TGN; Warfarin → effetto ridotto; vaccini vivi controindicati.
  • Gruppi speciali: insufficienza epatica o renale → ridurre; allattamento controindicato.

Posto in terapia

Cardine del mantenimento della leucemia linfoblastica acuta pediatrica, dove si assume per anni; immunosoppressore nelle malattie infiammatorie intestinali (Crohn, colite ulcerosa) da sola o per mantenere la risposta agli anti-TNF, e nell’epatite autoimmune. Nelle indicazioni non oncologiche si preferisce spesso l’azatioprina, che ne è il profarmaco meglio tollerato per os. Farmaco della WHO Essential Medicines List; in commercio in Italia.

🔗 Compare in

  • Azatioprina — la nota di classe: la 6-MP è il metabolita in cui l’azatioprina si converte.
  • Allopurinolo — l’interazione che riproduce farmacologicamente il deficit di TPMT.

Fonti: PubChem CID 667490 (struttura, formula, ATC L01BB02); EMA SmPC Puri-Nethol e DailyMed SPL (biodisponibilità, posologia, tossicità, interazioni); linee guida CPIC per TPMT e NUDT15; sbobina 21 per il bivio TPMT/HPRT descritto a lezione. Consultate il 2026-08-14.

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