Idrossiclorochina

Scheda-farmaco — molecola citata dentro la nota di classe Macrolidi, per l'associazione con azitromicina durante la pandemia di COVID-19. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: 4-aminochinolina — antimalarico e antireumatico modificante la malattia (DMARD) · ATC: P01BA02 · Nomi commerciali (IT): Plaquenil · PubChem CID 3652

Perché questa molecola

Il corso la cita per un motivo di farmacovigilanza, non di terapia antibatterica: è la molecola che durante il COVID-19 è stata somministrata su larga scala in associazione all’azitromicina sulla base di evidenze iniziali positive, poi smentite dagli studi retrospettivi e randomizzati, che non ne hanno confermato l’efficacia. L’episodio è istruttivo due volte. La prima come lezione metodologica: studi osservazionali piccoli e non controllati hanno guidato una pratica clinica di massa, che i trial randomizzati (RECOVERY, Solidarity) hanno poi smontato. La seconda come lezione farmacologica: l’associazione non era neutra — entrambe le molecole allungano il QT, e sommandole si otteneva un rischio aritmico additivo in pazienti già critici. È il caso in cui l’interazione è più rilevante dell’effetto di ciascun farmaco. Fuori dal COVID, l’idrossiclorochina è un farmaco solido e ancora molto usato in reumatologia.

Struttura

Struttura 2D dell’idrossiclorochina (PubChem CID 3652). Formula C₁₈H₂₆ClN₃O, PM 335,9 g/mol. Differisce dalla clorochina per un gruppo idrossietilico sull’azoto terminale, che ne riduce la tossicità.

Farmacodinamica

Catena d’azione: idrossiclorochina (base debole) → accumulo nei lisosomi → innalzamento del pH endolisosomiale → blocco del processing antigenico e dei TLR endosomiali 7 e 9 → ridotta produzione di interferone di tipo I e citochine pro-infiammatorie → effetto immunomodulante. Nel plasmodio, l’accumulo nel vacuolo digestivo impedisce la detossificazione dell’eme.

flowchart TD
  A["idrossiclorochina — base debole"] --> B["accumulo nei lisosomi/endosomi"]
  B --> C["↑ pH endolisosomiale"]
  C --> D["blocco del processing antigenico"]
  C --> E["inibizione dei TLR7 e TLR9"]
  D --> F["effetto immunomodulante: LES, artrite reumatoide"]
  E --> F
  B --> G["Plasmodium: blocco della detossificazione dell'eme → morte del parassita"]
  A --> H["blocco dei canali hERG → allungamento del QT"]
  I["azitromicina — anch'essa ↑ QT"] --> H
  H --> J["⚠️ rischio aritmico additivo — l'associazione del COVID-19"]
  A --> K["accumulo nell'EPR retinico → maculopatia"]

Farmacocinetica

• Via: orale.
• Biodisponibilità: ~75%, aumentata dal cibo.
• Distribuzione: volume di distribuzione enorme (centinaia di litri) per l’accumulo tissutale — fegato, milza, rene, polmone, e soprattutto retina e cute, dove il sequestro spiega la tossicità d’organo.
• Emivita: ~40–50 giorni — lunghissima: lo stato stazionario si raggiunge in 3–6 mesi, e altrettanto lentamente il farmaco viene eliminato dopo la sospensione. È la ragione per cui l’effetto terapeutico in reumatologia compare con settimane di latenza.
• Metabolismo: epatico (CYP2D6, CYP3A4, CYP2C8) a metaboliti attivi.
• Eliminazione: renale (~25% immodificata) e fecale.

Posologia e monitoraggio

Reumatologia: 200–400 mg/die, senza superare 5 mg/kg/die di peso reale — il tetto posologico è ciò che governa il rischio retinico. Malaria: schemi dedicati. Screening oftalmologico obbligatorio: esame basale entro il primo anno, poi annuale dopo 5 anni di terapia (prima nei soggetti a rischio), con campo visivo, OCT e autofluorescenza. ECG con misura del QTc prima e durante la terapia nei pazienti a rischio aritmico o in politerapia.

Tossicità

• ⚠️ Retinopatia («maculopatia a occhio di bue») — la tossicità che definisce il farmaco: dipende da dose cumulativa e durata, è irreversibile e può progredire dopo la sospensione. Il rischio supera il 10% oltre i 20 anni di terapia; è ciò che rende obbligatorio lo screening.
• ⚠️ Allungamento del QT e torsione di punta, dose-dipendente — il rischio che l’associazione con azitromicina ha amplificato.
• Cardiomiopatia e disturbi della conduzione nelle terapie molto prolungate.
• Miopatia e neuropatia periferica.
• Ipoglicemia, anche grave, anche in non diabetici.
• Iperpigmentazione cutanea, discromia dei capelli; disturbi gastrointestinali; emolisi nel deficit di G6PD.

Resistenza

Concetto applicabile solo all’uso antimalarico: nel P. falciparum la resistenza è mediata dai trasportatori PfCRT e PfMDR1, che estrudono il farmaco dal vacuolo digestivo, ed è oggi talmente diffusa da aver eliminato le 4-aminochinoline dal trattamento della malaria da falciparum in quasi tutte le aree endemiche. Non si applica all’uso immunomodulante.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: maculopatia o retinopatia preesistente; ipersensibilità alle 4-aminochinoline; cautela nel deficit di G6PD, nella psoriasi e nella porfiria (che può scatenare).
• Gruppi speciali: gravidanza → considerata sicura e anzi da proseguire nel LES; allattamento → compatibile; insufficienza renale ed epatica → ridurre la dose; anziani → maggior rischio retinico e aritmico.
• Interazioni rilevanti: ⚠️ azitromicina, claritromicina, fluorochinoloni, antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici → allungamento additivo del QT; aumenta i livelli di digossina e ciclosporina; potenzia gli ipoglicemizzanti; gli antiacidi ne riducono l’assorbimento (distanziare di 4 ore).
• Sovradosaggio: rapidamente cardiotossico e potenzialmente fatale anche a dosi modeste, soprattutto nel bambino. Non esiste antidoto specifico; il trattamento è di supporto, con diazepam e adrenalina secondo protocolli dedicati.

Posto in terapia

Lupus eritematoso sistemico (terapia di fondo, da proseguire indefinitamente perché riduce le riacutizzazioni e la mortalità), artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, lupus cutaneo; profilassi e trattamento della malaria da specie ancora sensibili. Nessun ruolo nel COVID-19: le indicazioni emergenziali sono state revocate da FDA ed EMA nel 2020 dopo i risultati dei trial randomizzati. In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Macrolidi — l’associazione con azitromicina durante il COVID-19 e il rischio additivo di QT lungo.

Fonti: PubChem CID 3652 (struttura, formula, ATC P01BA02); EMA SmPC e DailyMed SPL per farmacocinetica, posologia e avvertenze; American Academy of Ophthalmology, «Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy» per lo screening retinico. Consultate il 2026-08-14.