Fluorochinoloni
Evoluzione dei Chinoloni Urinari: l’introduzione di un atomo di fluoro in C6 e di un gruppo amminico idrofilico in C7 (piperazinico o pirrolidinico) ha ampliato lo spettro (Gram− e Gram+) e migliorato la cinetica (livelli ematici/tissutali adatti alle infezioni sistemiche).
Meccanismo d’azione e resistenza
Bloccano replicazione e trascrizione del DNA batterico inibendo due bersagli:
- DNA-girasi: superavvolgimento del DNA;
- topoisomerasi IV (specifica dei Gram+): separazione delle molecole figlie di DNA.
La diversa capacità di inibire i due enzimi spiega le differenze di potenza e spettro tra le molecole.
Resistenza (no inattivazione enzimatica): ridotta concentrazione intracellulare per efflusso attivo; mutazioni cromosomiche delle subunità — GyrA/GyrB (DNA-girasi), ParC/ParE (topoisomerasi IV) → ridotta affinità. I composti nuovi (gatifloxacina, moxifloxacina) legano i due enzimi più stabilmente → meno resistenze.
SAR (relazione struttura-attività)
- R1 (N1): modula cinetica e potenza; un ponte N1–C8 (levofloxacina) dà più attività di ciclopropile (moxi/ciprofloxacina) o etile (norfloxacina).
- R5: gruppi amminici/metilici (grepafloxacina) ↑attività sui Gram+ e su Toxoplasma gondii; non incide sui Gram−.
- R6: il fluoro assicura la massima attività (↑penetrazione, ↑inibizione DNA-girasi).
- R7: orienta lo spettro — nucleo piperazinico (norflo, cipro, levo, gati, grepa, lome) ↑Gram−; nucleo pirrolidinico (gemi, clina, tosu, moxifloxacina) ↑cocchi Gram+. Migliora anche penetrazione e riduce l’efflusso.
- R8: ↑assorbimento orale; sostituenti piccoli (metossi/metile) o alogeni ↑attività su anaerobi e Gram+.
Attività antibatterica
Potente effetto battericida su Enterobatteriacee (E. coli, Shigella, Yersinia, Enterobacter, Salmonella, Proteus) e Neisseriae. Su P. aeruginosa attività variabile: ciprofloxacina e levofloxacina approvate nella polmonite nosocomiale da Pseudomonas (meglio se in combinazione con β-lattamico anti-pseudomonas, per ridurre i mutanti resistenti).
Sugli streptococchi solo un sottogruppo (levo-, moxi-, gatifloxacina) → utili nelle polmoniti acquisite in comunità; queste molecole sono però meno attive sui Gram− difficili rispetto alla ciprofloxacina.
MIC90 (μg/ml) sugli streptococchi: levofloxacina ~1; moxifloxacina/gatifloxacina ~0,25–0,3 (su S. pneumoniae, pyogenes, agalactiae).
Ottima penetrazione endocellulare → utili nelle infezioni da Mycoplasma, Chlamydia, Legionella (moxi/levo/gati > cipro/oflo).
Farmacocinetica
Ben assorbiti per os (biodisponibilità quasi completa per levo/moxi/gatifloxacina); il cibo non riduce l’assorbimento ma ritarda il picco. Emivita maggiore dei vecchi composti, livelli sistemici adeguati. Ampia distribuzione: prostata, osso, polmone e secrezioni bronchiali con concentrazioni > ematiche; superano placenta e latte (cautela in gravidanza/allattamento); ottima penetrazione in macrofagi/neutrofili; nel SNC scarsa (~10%, ↑con infiammazione).
Eliminazione prevalentemente urinaria; metabolismo epatico in genere basso (10–30%), eccetto pefloxacina (~85%) e moxifloxacina (~50–60%) — solo in questi due niente aggiustamento renale. PK/PD concentrazione-dipendente: parametro AUC/MIC → massimizzare l’AUC; gli antiacidi abbassano l’AUC e l’efficacia.
Parametri (biodisp. % / t½ / elim. renale %): norfloxacina 40/3-4h/30; ofloxacina 98/5-6h/90; pefloxacina 95/10-12h/30; lomefloxacina 98/7-9h/85; ciprofloxacina 70-80/3-4h/85; moxifloxacina 90/12h/20; levofloxacina >99/7h/85-90; gatifloxacina 96/7-14h/75-80; gemifloxacina 70/8h/25-40.
Indicazioni terapeutiche
- Infezioni urinarie complicate e non (cistiti, pielonefriti): cipro/levofloxacina 250–500 mg, 3–7 gg;
- prostatiti croniche (levofloxacina 500 mg ~1 mese);
- basse vie aeree (CAP da S. pneumoniae, riacutizzazioni di bronchite cronica): levo 500 mg/die, moxi 400 mg/die; cipro 750 mg/die nella fibrosi cistica con Pseudomonas;
- alte vie aeree (sinusiti, faringotonsilliti); infezioni da germi intracellulari (clamidia/micoplasma/legionella, moxi 400 mg);
- MST (Chlamydia trachomatis, N. gonorrhoeae); infezioni ossee/articolari (cipro 750 mg, fino a 2 mesi); cute e tessuti molli; gastroenteriti da Enterobatteriacee; setticemie (cipro 750 mg).
Molecole della classe
La scelta si gioca su tre assi: spettro (Gram− vs cocchi Gram+, secondo il nucleo in R7), via di eliminazione (che decide se serve l’aggiustamento renale e se il farmaco arriva nelle urine) e rischio di QT lungo.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Ciprofloxacina | la più anti-Gram− | l’anti-Pseudomonas per os; ottima in prostata e osso; ⚠️ poco attiva sugli streptococchi → non per la CAP; eliminazione renale 85% |
| Levofloxacina | la “respiratoria” completa | biodisponibilità >99% → switch e.v./os a dose invariata; copre streptococchi e Pseudomonas; eliminazione renale 85–90% |
| Moxifloxacina | l’eccezione renale | metabolismo epatico 50–60% → nessun aggiustamento nell’IRC, ma ⚠️ niente concentrazioni urinarie: mai per le cistiti; massima attività sui Gram+ e sugli anaerobi; ⚠️ QT più marcato |
| Norfloxacina | il primo fluorochinolone | biodisp. 40%, la più bassa della classe → livelli sistemici insufficienti, solo urine/prostata/intestino; piperazina non sostituita in C7 → massima affinità per il GABA-A e maggior rischio convulsivo; ancora usata nella profilassi della peritonite batterica spontanea |
| ofloxacina | racemo della levofloxacina | biodisp. 98%, t½ 5–6 h, elim. renale 90% |
| pefloxacina | metabolismo epatico ~85% | con la moxifloxacina, l’altra che non richiede aggiustamento renale; t½ 10–12 h |
| lomefloxacina | biodisp. 98%, t½ 7–9 h | elim. renale 85% |
| Gatifloxacina | il ritiro per disglicemia | lega stabilmente entrambi i bersagli → servono due mutazioni per la resistenza; MIC90 0,25–0,3 sugli streptococchi; ⚠️ ritirata nel 2006 per ipo- e iperglicemie gravi (blocco dei canali K-ATP delle cellule β); resta solo come collirio |
| gemifloxacina | nucleo pirrolidinico | biodisp. 70%, t½ 8 h, elim. renale 25–40% |
| grepafloxacina | gruppi amminici/metilici in R5 | ↑ attività sui Gram+ e su Toxoplasma gondii |
⚠️ Vale per tutta la classe: antiacidi, calcio, ferro, magnesio, zinco e latticini chelano i fluorochinoloni e ne azzerano l’assorbimento (distanziare di 2 ore); i corticosteroidi moltiplicano il rischio di rottura tendinea; l’EMA ne ha ristretto l’uso alle infezioni in cui non esistono alternative, per il rischio di reazioni avverse invalidanti e durature (tendinopatia, neuropatia periferica, aneurisma aortico).
Effetti collaterali
Principali a livello GI, SNC e cute. Dettaglio nella nota dedicata.
🔗 Collegamenti
- Chinoloni Urinari — ⬆️ classe d’origine
- Tossicità dei Fluorochinoloni — ⬇️ fototossicità, cartilaginea, SNC
- Spettro d’Azione degli Antibiotici — 🔗 attivi su Gram−, alcuni su Gram+ e intracellulari
- Meccanismi d’Azione degli Antibiotici — 📋 inibitori della sintesi del DNA (girasi/topoisomerasi)
- Penicilline — 🤝 combinazione con β-lattamico anti-pseudomonas