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Fluorochinoloni

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Fluorochinoloni

Evoluzione dei Chinoloni Urinari: l’introduzione di un atomo di fluoro in C6 e di un gruppo amminico idrofilico in C7 (piperazinico o pirrolidinico) ha ampliato lo spettro (Gram− e Gram+) e migliorato la cinetica (livelli ematici/tissutali adatti alle infezioni sistemiche).

Meccanismo d’azione e resistenza

Bloccano replicazione e trascrizione del DNA batterico inibendo due bersagli:

  • DNA-girasi: superavvolgimento del DNA;
  • topoisomerasi IV (specifica dei Gram+): separazione delle molecole figlie di DNA.

La diversa capacità di inibire i due enzimi spiega le differenze di potenza e spettro tra le molecole.

Resistenza (no inattivazione enzimatica): ridotta concentrazione intracellulare per efflusso attivo; mutazioni cromosomiche delle subunità — GyrA/GyrB (DNA-girasi), ParC/ParE (topoisomerasi IV) → ridotta affinità. I composti nuovi (gatifloxacina, moxifloxacina) legano i due enzimi più stabilmente → meno resistenze.

SAR (relazione struttura-attività)

  • R1 (N1): modula cinetica e potenza; un ponte N1–C8 (levofloxacina) dà più attività di ciclopropile (moxi/ciprofloxacina) o etile (norfloxacina).
  • R5: gruppi amminici/metilici (grepafloxacina) ↑attività sui Gram+ e su Toxoplasma gondii; non incide sui Gram−.
  • R6: il fluoro assicura la massima attività (↑penetrazione, ↑inibizione DNA-girasi).
  • R7: orienta lo spettro — nucleo piperazinico (norflo, cipro, levo, gati, grepa, lome) ↑Gram−; nucleo pirrolidinico (gemi, clina, tosu, moxifloxacina) ↑cocchi Gram+. Migliora anche penetrazione e riduce l’efflusso.
  • R8: ↑assorbimento orale; sostituenti piccoli (metossi/metile) o alogeni ↑attività su anaerobi e Gram+.

Attività antibatterica

Potente effetto battericida su Enterobatteriacee (E. coli, Shigella, Yersinia, Enterobacter, Salmonella, Proteus) e Neisseriae. Su P. aeruginosa attività variabile: ciprofloxacina e levofloxacina approvate nella polmonite nosocomiale da Pseudomonas (meglio se in combinazione con β-lattamico anti-pseudomonas, per ridurre i mutanti resistenti).

Sugli streptococchi solo un sottogruppo (levo-, moxi-, gatifloxacina) → utili nelle polmoniti acquisite in comunità; queste molecole sono però meno attive sui Gram− difficili rispetto alla ciprofloxacina.

MIC90 (μg/ml) sugli streptococchi: levofloxacina ~1; moxifloxacina/gatifloxacina ~0,25–0,3 (su S. pneumoniae, pyogenes, agalactiae).

Ottima penetrazione endocellulare → utili nelle infezioni da Mycoplasma, Chlamydia, Legionella (moxi/levo/gati > cipro/oflo).

Farmacocinetica

Ben assorbiti per os (biodisponibilità quasi completa per levo/moxi/gatifloxacina); il cibo non riduce l’assorbimento ma ritarda il picco. Emivita maggiore dei vecchi composti, livelli sistemici adeguati. Ampia distribuzione: prostata, osso, polmone e secrezioni bronchiali con concentrazioni > ematiche; superano placenta e latte (cautela in gravidanza/allattamento); ottima penetrazione in macrofagi/neutrofili; nel SNC scarsa (~10%, ↑con infiammazione).

Eliminazione prevalentemente urinaria; metabolismo epatico in genere basso (10–30%), eccetto pefloxacina (~85%) e moxifloxacina (~50–60%) — solo in questi due niente aggiustamento renale. PK/PD concentrazione-dipendente: parametro AUC/MIC → massimizzare l’AUC; gli antiacidi abbassano l’AUC e l’efficacia.

Parametri (biodisp. % / t½ / elim. renale %): norfloxacina 40/3-4h/30; ofloxacina 98/5-6h/90; pefloxacina 95/10-12h/30; lomefloxacina 98/7-9h/85; ciprofloxacina 70-80/3-4h/85; moxifloxacina 90/12h/20; levofloxacina >99/7h/85-90; gatifloxacina 96/7-14h/75-80; gemifloxacina 70/8h/25-40.

Indicazioni terapeutiche

  • Infezioni urinarie complicate e non (cistiti, pielonefriti): cipro/levofloxacina 250–500 mg, 3–7 gg;
  • prostatiti croniche (levofloxacina 500 mg ~1 mese);
  • basse vie aeree (CAP da S. pneumoniae, riacutizzazioni di bronchite cronica): levo 500 mg/die, moxi 400 mg/die; cipro 750 mg/die nella fibrosi cistica con Pseudomonas;
  • alte vie aeree (sinusiti, faringotonsilliti); infezioni da germi intracellulari (clamidia/micoplasma/legionella, moxi 400 mg);
  • MST (Chlamydia trachomatis, N. gonorrhoeae); infezioni ossee/articolari (cipro 750 mg, fino a 2 mesi); cute e tessuti molli; gastroenteriti da Enterobatteriacee; setticemie (cipro 750 mg).

Effetti collaterali

Principali a livello GI, SNC e cute. Dettaglio nella nota dedicata.

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