Canagliflozin

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Inibitori di SGLT2 (Gliflozine). Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: inibitore di SGLT2 (con attività anche su SGLT1) · ATC: A10BK02 · Nome commerciale: Invokana · In Italia è la gliflozina meno usata · PubChem CID 24812758

Perché questa molecola

Due cose la distinguono dalle sorelle, una farmacologica e una di sicurezza.

La prima: è la gliflozina meno selettiva, con un rapporto SGLT2/SGLT1 di appena ~250 (contro > 2500 dell’empagliflozin). Alle dosi da 300 mg inibisce anche l’SGLT1 intestinale, rallentando l’assorbimento del glucosio nel tenue: un effetto aggiuntivo sulla glicemia post-prandiale che però porta con sé disturbi gastrointestinali.

La seconda, ed è la ragione per cui la si ricorda: nel 2017 lo studio CANVAS rilevò un raddoppio del rischio di amputazione degli arti inferiori (soprattutto dita e metatarso) e un aumento delle fratture. La FDA impose un boxed warning, poi rimosso nell’agosto 2020 perché i dati successivi — in particolare CREDENCE — non confermarono il segnale. Il warning è caduto, ma la reputazione no: il canagliflozin è rimasto la gliflozina di terza scelta, ed è precisamente ciò che la nota madre registra quando lo dice “meno usato degli altri”.

Va detto per equità che CREDENCE (2019) è stato il primo trial renale dedicato di una gliflozina e ha dimostrato una riduzione del 30% degli eventi renali maggiori nella nefropatia diabetica: il farmaco funziona, è il rapporto rischio-beneficio percepito ad averlo penalizzato.

Struttura

Struttura 2D del canagliflozin (PubChem CID 24812758). Formula C₂₄H₂₅FO₅S, PM 444,5 g/mol. È un C-glucoside come le altre gliflozine, ma la porzione lipofila contiene un anello tiofenico fluorurato al posto del sistema difenil-etere: è questa differenza a ridurne la selettività verso SGLT2 e a lasciargli attività residua su SGLT1.

Farmacodinamica

Catena d’azione: canagliflozin → inibisce SGLT2 nel tubulo prossimale (glicosuria, natriuresi, effetti cardio-renali di classe) → e, alle dosi maggiori, inibisce anche SGLT1 nell’orletto a spazzola intestinale → rallenta l’assorbimento del glucosio nel tenue → ulteriore riduzione del picco glicemico post-prandiale, con aumento del GLP-1 endogeno per arrivo di glucosio nei tratti distali.

flowchart TD
  A["canagliflozin"] --> B["SGLT2 renale (selettivita ~250x, la piu bassa)"]
  B --> C["glicosuria, natriuresi: effetti cardio-renali di classe"]
  C --> D["nefroprotezione dimostrata in CREDENCE"]
  A -->|solo a dose 300 mg| E["SGLT1 intestinale, orletto a spazzola"]
  E --> F["assorbimento del glucosio rallentato nel tenue"]
  F --> G["picco glicemico post-prandiale ridotto, GLP-1 endogeno in aumento"]
  F --> H["disturbi gastrointestinali"]
  C --> I["deplezione di volume"]
  I --> J["segnale CANVAS: amputazioni degli arti inferiori"]
  J -->|dati successivi non confermano| K["boxed warning FDA rimosso nel 2020"]

Livello meccanicistico completo in Inibitori di SGLT2 (Gliflozine) e Assorbimento Epiteliale di Sodio e Glucosio.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~65%; si assume prima del primo pasto, perché è così che l’inibizione di SGLT1 intestinale coglie il carico glucidico.
• Legame proteico: ~99%.
• Emivita: ~10,6 h (100 mg) - 13,1 h (300 mg) → una somministrazione al giorno.
• Metabolismo: glucuronidazione via UGT1A9 e UGT2B4 a due metaboliti inattivi; quota minima via CYP3A4.
• Eliminazione: ~33% urinaria e ~52% fecale.

Posologia e monitoraggio

Orale, 100 mg una volta al giorno prima della colazione, aumentabili a 300 mg se il filtrato è conservato (eGFR ≥ 60) e serve maggiore efficacia — la dose alta è quella che aggiunge l’effetto su SGLT1. Con eGFR 30-60 si resta a 100 mg. Oltre al monitoraggio di classe (eGFR, volemia, chetoni se sintomi), va aggiunto l’esame periodico dei piedi, con attenzione a ulcere, infezioni e ischemia: è l’eredità pratica del segnale CANVAS, indipendentemente dalla rimozione del warning.

Tossicità

Oltre agli effetti di classe (infezioni genitali micotiche, infezioni urinarie, deplezione di volume, chetoacidosi euglicemica, rarissima gangrena di Fournier):

• Amputazioni degli arti inferiori — segnale CANVAS, boxed warning FDA 2017 rimosso nel 2020; la cautela clinica nel paziente con arteriopatia periferica, neuropatia o ulcere pregresse resta ragionevole.
• Fratture ossee — incidenza aumentata in CANVAS, con riduzione della densità minerale ossea all’anca.
• Iperkaliemia — più frequente che con le altre gliflozine, soprattutto in insufficienza renale e con ACE-inibitori/sartani o antialdosteronici.
• Disturbi gastrointestinali e stipsi — legati alla componente SGLT1 intestinale, distintivi rispetto alle altre gliflozine.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità; chetoacidosi in atto; DM1; gravidanza e allattamento; insufficienza renale severa per l’indicazione glicemica.
• Gruppi speciali: arteriopatia periferica, neuropatia diabetica, ulcere o amputazioni pregresse → preferire un’altra gliflozina; nefropatia diabetica proteinurica → indicazione forte (CREDENCE); paziente a rischio di iperkaliemia → monitorare il potassio; digiuno, chirurgia, malattia acuta → sospendere.
• Interazioni rilevanti:
  • Induttori di UGT (rifampicina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) → riducono l’esposizione fino al 51%: può essere necessario salire a 300 mg. È l’interazione più caratteristica della molecola, assente per le altre gliflozine.
  • Digossina → il canagliflozin ne aumenta l’esposizione (inibizione della P-gp): monitorare la digossinemia.
  • Diuretici → sommano la deplezione di volume; insulina e secretagoghi → ipoglicemia in associazione.
  • ACE-inibitori, sartani, antialdosteronici → attenzione al potassio.
• Interferenza di laboratorio: glucosio urinario inutilizzabile; chetonuria con nitroprussiato possibilmente falsamente negativa → dosare il β-idrossibutirrato ematico.

Posto in terapia

Terza scelta fra le gliflozine. Conserva un’indicazione solida nella nefropatia diabetica con albuminuria sulla forza di CREDENCE, ma nella pratica corrente empagliflozin e dapagliflozin lo hanno sostituito quasi ovunque: hanno indicazioni più ampie, nessun segnale sulle amputazioni e un profilo gastrointestinale migliore. È il caso in cui un segnale di sicurezza poi ridimensionato ha comunque determinato il destino commerciale di un farmaco efficace.

🔗 Compare in

• Inibitori di SGLT2 (Gliflozine) — la gliflozina meno selettiva e meno usata, con attività anche su SGLT1 intestinale.
• Assorbimento Epiteliale di Sodio e Glucosio — inibizione di SGLT2 renale e SGLT1 intestinale.

Fonti: PubChem CID 24812758 (struttura, formula, ATC A10BK02); PDB 8HDH (complesso SGLT2-MAP17 umano legato a canagliflozin); FDA Drug Safety Communication del 26 agosto 2020 (rimozione del boxed warning sulle amputazioni); EMA SmPC e DailyMed SPL per farmacocinetica, posologia e interazioni. Consultate il 2026-08-14.