Inibitori di SGLT2 (Gliflozine)
Meccanismo d’azione
Bloccano il riassorbimento del glucosio a livello del tubulo contorto prossimale. Inibendo il trasportatore SGLT2 aumentano la perdita di glucosio con le urine, inducendo glicosuria.
Complesso SGLT2-MAP17 umano legato all’empagliflozin — PDB 7VSI (cryo-EM). Il trasportatore è una proteina a 14 eliche transmembrana; la gliflozina occupa il sito di legame del substrato, bloccando il cotrasporto Na⁺/glucosio. La proteina accessoria MAP17 è necessaria perché SGLT2 raggiunga la membrana apicale del tubulo — senza di essa il trasportatore non funziona.
Il punto che vale la pena tenere è che l’effetto non passa dall’insulina: si scarica glucosio nelle urine indipendentemente dalla riserva beta-cellulare e dalla sensibilità periferica. Da qui l’assenza di ipoglicemia e, insieme alla natriuresi, il beneficio cardio-renale che ha portato queste molecole a essere prescritte anche a pazienti non diabetici, nello scompenso cardiaco e nella malattia renale cronica.
Molecole della classe
Le tre gliflozine si distinguono per selettività e, soprattutto, per i trial che le hanno definite: è uno dei casi in cui il posto in terapia lo decidono gli studi più che la farmacologia.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Empagliflozin | la più selettiva per SGLT2 (> 2500 volte rispetto a SGLT1) | EMPA-REG OUTCOME: primo antidiabetico a ridurre la mortalità; EMPEROR nello scompenso a frazione ridotta e preservata, EMPA-KIDNEY nella nefropatia |
| Dapagliflozin | prima approvata in Europa (2012) | DAPA-HF e DELIVER nello scompenso, DAPA-CKD nella nefropatia, tutti anche senza diabete: è la gliflozina con le indicazioni più ampie |
| Canagliflozin | la meno selettiva: inibisce anche SGLT1 intestinale alle dosi alte | il segnale CANVAS sulle amputazioni le ha tolto spazio (boxed warning poi rimosso nel 2020); CREDENCE resta il primo trial renale dedicato della classe |
| Ertugliflozin | profilo sovrapponibile, VERTIS-CV neutro | poco usata in Italia |
Si somministrano la mattina. Non presentano interazioni farmacologiche significative.
Reazioni avverse
- Infezioni batteriche e micotiche urinarie
- Chetoacidosi euglicemica — rara ma insidiosa: chetoacidosi con glicemia normale o poco elevata, che quindi non viene sospettata. Va cercata dosando il β-idrossibutirrato ematico in ogni paziente in gliflozina che stia male, qualunque sia la glicemia. Si previene sospendendo il farmaco in caso di digiuno, chirurgia o malattia acuta.
- Deplezione di volume e ipotensione, specie in associazione ai diuretici
- Gangrena di Fournier — rarissima, emergenza chirurgica
🔗 Collegamenti
- Fisiopatologia e Strategia del DM2 — 💊 controllo glicemico per via renale
- Assorbimento Epiteliale di Sodio e Glucosio — 🔗 trasportatori SGLT