Semaglutide

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori). Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: agonista del recettore del GLP-1 di ultima generazione · ATC: A10BJ06 · Nomi commerciali (IT): Ozempic (sc settimanale, diabete), Rybelsus (orale giornaliera, diabete), Wegovy (sc settimanale, obesità) · PubChem CID 56843331

Perché questa molecola

È il farmaco che ha reso la classe un fenomeno di massa, e lo deve a due innovazioni farmacochimiche montate sopra la strategia della liraglutide.

La prima riguarda la durata: al posto dell’acido palmitico porta un diacido grasso C18 legato tramite uno spaziatore γ-glutammil-AEEA (due unità di ammino-etossi-etossi-acetile), e sostituisce l’Ala8 con Aib (acido α-amminoisobutirrico), un amminoacido non naturale che la DPP-4 non riesce a tagliare. L’affinità per l’albumina sale ancora, la degradazione crolla, e l’emivita arriva a ~7 giorni: una sola iniezione a settimana.

La seconda è ancora più rilevante concettualmente: la semaglutide è l’unico agonista GLP-1 disponibile per via orale. Un peptide per bocca è normalmente impossibile — verrebbe digerito e comunque non attraverserebbe la mucosa. La compressa di Rybelsus lo consente grazie al SNAC (salcaprozato sodico), un eccipiente che alcalinizza localmente la mucosa gastrica, protegge il peptide dalla pepsina e ne favorisce l’assorbimento transcellulare. Il prezzo è una biodisponibilità dell’1% circa e regole di assunzione rigidissime (a digiuno, con non più di mezzo bicchiere d’acqua, aspettando 30 minuti).

Sul piano clinico, SUSTAIN-6 ha mostrato la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori, STEP un calo ponderale del ~15% nell’obesità (Wegovy), e SELECT (2023) la riduzione degli eventi cardiovascolari nell’obeso senza diabete — il passaggio che ha trasformato un antidiabetico in un farmaco cardiometabolico a sé.

Nota di lettura

La nota madre riporta, dalla sbobina, una somministrazione “1/die o a giorni alterni”. Le schede tecniche autorizzate indicano una volta a settimana per la formulazione sottocutanea (Ozempic, Wegovy) e una volta al giorno per quella orale (Rybelsus).

Struttura

Struttura cristallografica dello scheletro peptidico della semaglutide in complesso con il dominio extracellulare del recettore del GLP-1 — PDB 4ZGM. Si vede l’α-elica del peptide incastrata nella tasca del dominio N-terminale del recettore. Formula C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉, PM 4113,6 g/mol (PubChem CID 56843331).

Farmacodinamica

Stesso bersaglio della classe; il delta è la potenza sui centri della sazietà e la durata d’azione.

flowchart TD
  A["semaglutide"] --> B["Aib in posizione 8 al posto dell'alanina"]
  A --> C["diacido C18 + spaziatore AEEA su Lys26"]
  B --> D["resistenza alla DPP-4"]
  C --> E["altissima affinita per l'albumina"]
  D --> F["emivita ~7 giorni -> una iniezione a settimana"]
  E --> F
  A --> G["recettore del GLP-1 (Gs, cAMP)"]
  G --> H["insulina glucosio-dipendente"]
  G --> I["glucagone soppresso"]
  G --> L["svuotamento gastrico rallentato"]
  G --> M["nucleo arcuato e area postrema: sazieta, appetito ridotto"]
  H --> N["HbA1c in calo di ~1,5-1,8%"]
  I --> N
  M --> O["calo ponderale ~15% (STEP)"]
  L --> O
  G --> P["effetti antinfiammatori e vascolari"]
  P --> Q["eventi CV ridotti in SUSTAIN-6 e, nell'obeso non diabetico, in SELECT"]
  A --> R["via orale: SNAC protegge il peptide nello stomaco"]
  R --> S["biodisponibilita ~1%, assunzione a digiuno con poca acqua"]

L’effetto sull’appetito passa dai neuroni del nucleo arcuato e dall’area postrema, aree in cui la barriera ematoencefalica è permeabile: è lo stesso circuito che la nota madre indica come bersaglio quando descrive l’aumento dell’appetito come causa prima del DM2. Livello meccanicistico completo in Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori) e contesto fisiopatologico in Fisiopatologia e Strategia del DM2.

Farmacocinetica

• Somministrazione: sc una volta a settimana (Ozempic, Wegovy), sempre lo stesso giorno, indipendentemente dai pasti; oppure orale una volta al giorno (Rybelsus).
• Biodisponibilità: ~89% per via sc; ~0,4-1% per via orale.
• Legame proteico: > 99% all’albumina.
• Emivita: ~7 giorni (~165 h) → steady state in 4-5 settimane; e, all’opposto, l’effetto persiste per 5-6 settimane dopo la sospensione.
• Metabolismo: proteolisi della catena peptidica e β-ossidazione della catena grassa; nessun organo di eliminazione dedicato.
• Insufficienza renale ed epatica: nessun aggiustamento, dialisi inclusa.

Posologia e monitoraggio

Ozempic (diabete): 0,25 mg sc/settimana per 4 settimane (dose di sola titolazione, non terapeutica), poi 0,5 mg, eventualmente 1 mg o 2 mg. Wegovy (obesità): titolazione mensile fino a 2,4 mg/settimana. Rybelsus (orale): 3 mg → 7 mg → 14 mg/die, a digiuno appena svegli, con al massimo 120 ml d’acqua, attendendo 30 minuti prima di qualunque altro alimento, bevanda o farmaco orale — è la regola su cui si gioca l’intera efficacia della formulazione.

Si monitorano HbA1c, peso, frequenza cardiaca; si sorvegliano dolore addominale (pancreatite, colecistite) e sintomi tiroidei. Nel diabetico con retinopatia avanzata la funzione visiva va controllata all’inizio.

Tossicità

• Disturbi gastrointestinali — nausea, vomito, diarrea, stipsi, eruttazione: molto frequenti, dose-dipendenti, massimi durante la titolazione. La titolazione lenta è la principale misura di tollerabilità.
• Colelitiasi e colecistite — favorite dal calo ponderale rapido.
• Pancreatite acuta — rara, segnale di classe.
• Peggioramento transitorio della retinopatia diabetica — osservato in SUSTAIN-6 nei pazienti con retinopatia preesistente e riduzione rapida dell’HbA1c: è l’effetto avverso più specifico della molecola.
• Perdita di massa magra — parte del calo ponderale è muscolare: va accompagnato da apporto proteico ed esercizio.
• Ritardato svuotamento gastrico con rischio di ab ingestis in anestesia ed endoscopia.
• Tachicardia sinusale lieve; insufficienza renale acuta da disidratazione.
• Iperplasia delle cellule C tiroidee nei roditori — base della controindicazione formale, non dimostrata nell’uomo.
• Rebound ponderale alla sospensione: recuperato circa due terzi del peso perso entro un anno (STEP-1 extension) — è il dato che giustifica l’insistenza della nota madre sull’educazione allo stile di vita.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità; anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN2; gravidanza (sospendere almeno 2 mesi prima di una gravidanza programmata, data l’emivita lunga) e allattamento; DM1 e chetoacidosi.
• Gruppi speciali: insufficienza renale ed epatica → nessun aggiustamento; retinopatia diabetica proliferante → cautela e controllo oculistico; gastroparesi → evitare; chirurgia/endoscopia → sospensione preoperatoria secondo le raccomandazioni anestesiologiche; anziano → attenzione a disidratazione e sarcopenia.
• Interazioni rilevanti: nessuna sui CYP. Tutte mediate dal rallentamento gastrico: warfarin (monitorare l’INR), levotiroxina (assorbimento aumentato con Rybelsus per l’effetto del SNAC — monitorare il TSH), farmaci a stretto indice terapeutico. Per Rybelsus ogni altro farmaco orale va distanziato di almeno 30 minuti.
  • Sulfaniluree e insulina → ridurne preventivamente la dose.
  • Non associare a un inibitore della DPP-4 o a un altro agonista GLP-1.

Posto in terapia

Nel DM2 è, insieme alle gliflozine, il farmaco di riferimento dopo o accanto alla metformina, con priorità nel paziente con malattia cardiovascolare aterosclerotica o in cui serva un calo ponderale importante. Nell’obesità (Wegovy) ha indicazione autonoma, e dopo SELECT anche nella prevenzione cardiovascolare dell’obeso non diabetico. È la molecola che la nota madre cita come esempio quando parla dei farmaci che agiscono sull’appetito — e il caso in cui un antidiabetico è diventato, di fatto, una terapia della malattia metabolica.

🔗 Compare in

• Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori) — agonista GLP-1 di ultima generazione, settimanale e disponibile per via orale.
• Fisiopatologia e Strategia del DM2 — agisce sui circuiti dell’appetito, causa prima del DM2.

Fonti: PubChem CID 56843331 (formula, PM, ATC A10BJ06); PDB 4ZGM (semaglutide in complesso con il dominio extracellulare del recettore GLP-1); EMA SmPC di Ozempic, Rybelsus e Wegovy e DailyMed SPL per posologia, farmacocinetica, avvertenza sulla retinopatia e interazioni. Consultate il 2026-08-14.