Tirzepatide

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori). Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: agonista duale GIP/GLP-1 (“twincretina”), prima molecola della categoria · ATC: A10BX16 · Nomi commerciali (IT): Mounjaro (diabete e obesità) · PubChem CID 166567236

Perché questa molecola

È il primo agonista duale delle incretine, e la novità non è un miglioramento incrementale ma un bersaglio in più. Le incretine sono due — GLP-1 e GIP — e fino al 2022 tutti i farmaci della classe agivano solo sulla prima. La tirzepatide attiva entrambi i recettori con una sola molecola.

Il dettaglio strutturale spiega il resto: non è un analogo del GLP-1, è un peptide sintetico di 39 amminoacidi costruito sullo scheletro del GIP e modificato per acquisire affinità anche per il recettore del GLP-1. Porta due amminoacidi non naturali (Aib in posizione 2 e 13) che la rendono resistente alla DPP-4, e un diacido grasso C20 su Lys20 che la lega all’albumina — stessa strategia della semaglutide, portata un passo più in là: emivita ~5 giorni, una iniezione a settimana.

Il razionale del GIP è duplice. Il GIP è la principale incretina fisiologica, ma nel diabetico la β-cellula ne è diventata poco responsiva; ripristinando l’iperglicemia il segnale GIP torna a funzionare. Inoltre il GIP agisce sull’adipocita favorendo lo stoccaggio efficiente dei lipidi e riducendo la lipotossicità, e sui circuiti centrali della nausea, attenuando l’effetto avverso del GLP-1: è la ragione per cui una molecola più potente non è proporzionalmente meno tollerata.

I risultati lo confermano: SURPASS-2 l’ha confrontata testa a testa con la semaglutide 1 mg battendola su HbA1c e peso; il programma SURMOUNT ha mostrato nell’obesità un calo ponderale fino al ~21%, il valore più alto mai ottenuto con un farmaco. SURPASS-CVOT (2024) ne ha dimostrato la non inferiorità cardiovascolare rispetto al dulaglutide.

Struttura

Struttura cryo-EM della tirzepatide legata al recettore umano del GLP-1 in complesso con la proteina Gs — PDB 7FIM. Si riconoscono il peptide (α-elica) infilato nella tasca transmembrana del recettore e, sotto, l’eterotrimero G. Formula C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈, PM 4813,5 g/mol (PubChem CID 166567236).

Farmacodinamica

Catena d’azione: tirzepatide → attiva contemporaneamente il recettore del GIP e quello del GLP-1 (entrambi GPCR accoppiati a Gs) → sulla β-cellula il doppio stimolo amplifica la secrezione insulinica glucosio-dipendente; sulla cellula α ↓ glucagone; sullo stomaco rallentamento dello svuotamento; sui centri ipotalamici sazietà; sull’adipocita il GIP migliora la clearance dei lipidi e la sensibilità insulinica del tessuto adiposo.

flowchart TD
  A["tirzepatide: scheletro GIP, 39 aa, Aib in 2 e 13, diacido C20"] --> B["resistenza alla DPP-4 + legame all'albumina"]
  B --> C["emivita ~5 giorni -> una iniezione a settimana"]
  A --> D["recettore del GIP"]
  A --> E["recettore del GLP-1"]
  D --> F["beta-cellula: secrezione insulinica amplificata"]
  E --> F
  E --> G["glucagone soppresso"]
  E --> H["svuotamento gastrico rallentato"]
  E --> I["sazieta ipotalamica"]
  D --> L["adipocita: stoccaggio lipidico efficiente, lipotossicita ridotta"]
  D --> M["attenuazione centrale della nausea da GLP-1"]
  F --> N["HbA1c in calo fino a ~2,4% (SURPASS)"]
  G --> N
  I --> O["calo ponderale fino a ~21% (SURMOUNT)"]
  L --> O
  H --> O

Il punto concettuale: due incretine anziché una danno un effetto superiore a quello del solo GLP-1 sia sulla glicemia sia sul peso, e il contributo del GIP sull’adipocita e sulla nausea è ciò che rende la molecola più potente senza essere proporzionalmente meno tollerata. Livello meccanicistico completo in Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori).

Farmacocinetica

• Somministrazione: sottocutanea una volta a settimana, sempre lo stesso giorno, indipendentemente dai pasti.
• Biodisponibilità sc: ~80%; picco a 8-72 h.
• Legame proteico: ~99% all’albumina.
• Emivita: ~5 giorni → steady state in ~4 settimane.
• Metabolismo: proteolisi della catena peptidica e β-ossidazione del diacido C20; nessun organo di eliminazione dedicato (escrezione come peptidi e amminoacidi).
• Insufficienza renale ed epatica: nessun aggiustamento in nessun grado.

Posologia e monitoraggio

Sc, 2,5 mg una volta a settimana per 4 settimane (dose di sola titolazione, non terapeutica), poi 5 mg; successivi incrementi di 2,5 mg non prima di 4 settimane, fino a un massimo di 15 mg/settimana. Si monitorano HbA1c, peso, frequenza cardiaca; si sorvegliano i sintomi pancreatici e biliari. Nel diabetico con retinopatia avanzata vale la stessa cautela della semaglutide sul calo rapido dell’HbA1c. Nella donna in età fertile va discussa la contraccezione.

Tossicità

• Disturbi gastrointestinali — nausea, diarrea, vomito, stipsi: i più frequenti, dose-dipendenti, concentrati nella titolazione; la titolazione lenta è essenziale.
• Riduzione dell’appetito marcata, con rischio di apporto proteico insufficiente e perdita di massa magra.
• Colelitiasi e colecistite, favorite dal calo ponderale rapido.
• Pancreatite acuta — rara, segnale di classe.
• Reazioni nel sito d’iniezione e ipersensibilità.
• Tachicardia sinusale lieve; insufficienza renale acuta da disidratazione.
• Tumori a cellule C della tiroide nei roditori — base della controindicazione formale.
• Ritardato svuotamento gastrico con rischio di ab ingestis in anestesia ed endoscopia.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità; anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN2; gravidanza e allattamento; DM1 e chetoacidosi.
• Gruppi speciali: insufficienza renale ed epatica → nessun aggiustamento; gastroparesi, malattia biliare, pancreatite pregressa → evitare o massima cautela; chirurgia ed endoscopia → sospensione preoperatoria; anziano → attenzione a disidratazione e sarcopenia.
• Interazioni rilevanti: nessuna sui CYP. La più importante nella pratica è con i contraccettivi orali: il rallentamento gastrico può ridurne l’efficacia, e la scheda tecnica raccomanda di passare a un metodo non orale o di aggiungere una barriera per 4 settimane dall’inizio e dopo ogni aumento di dose. Da ricordare anche il warfarin (monitorare l’INR) e i farmaci a stretto indice terapeutico.
  • Sulfaniluree e insulina → ridurne preventivamente la dose, il rischio di ipoglicemia in associazione è concreto data la potenza.
  • Non associare a un agonista GLP-1 o a un inibitore della DPP-4.

Posto in terapia

È oggi il farmaco più efficace disponibile sia sull’HbA1c sia sul peso, e trova posto nel DM2 in cui il controllo glicemico e il calo ponderale siano entrambi obiettivi prioritari, e nell’obesità con o senza diabete. Il suo limite non è farmacologico ma di evidenza e accesso: manca ancora la dimostrazione di un beneficio cardiovascolare di superiorità come quella di semaglutide ed empagliflozin, e il costo è elevato. È, come la registra la nota madre, il farmaco “nuovo” della classe — e la prova che la strada delle terapie multi-recettoriali sulle incretine è appena iniziata.

🔗 Compare in

• Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori) — primo agonista combinato GLP-1 + GIP.

Fonti: PubChem CID 166567236 (formula, PM, ATC A10BX16); PDB 7FIM (tirzepatide legata al recettore GLP-1 umano in complesso con Gs) per il bersaglio molecolare; EMA SmPC di Mounjaro e DailyMed SPL per posologia, farmacocinetica, avvertenza sui contraccettivi orali e interazioni. Consultate il 2026-08-14.