Linagliptin

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori). Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: inibitore della DPP-4 (gliptina) · ATC: A10BH05 · Nomi commerciali (IT): Trajenta; in associazione con metformina Jentadueto, con empagliflozin Glyxambi · PubChem CID 10096344

Perché questa molecola

È l’unica gliptina che non si tocca mai: dose fissa di 5 mg/die per chiunque, senza alcun aggiustamento per funzione renale — nemmeno nel paziente in dialisi — né per funzione epatica. La ragione è farmacocinetica: a differenza del sitagliptin e di tutte le altre gliptine, viene eliminata per > 80% per via biliare/fecale e meno del 5% per via renale.

Il motivo molecolare è altrettanto particolare: è l’unica gliptina di struttura xantinica (deriva dalla stessa impalcatura chimica della caffeina), lega la DPP-4 con affinità sub-nanomolare e con una dissociazione lentissima, e ha un volume di distribuzione enorme (~1100 L) perché si accumula sul bersaglio nei tessuti. Ne consegue una cinetica non lineare: l’emivita terminale supera le 100 ore, ma l’emivita di accumulo utile è di ~12 ore, per cui basta una dose al giorno e non c’è accumulo pericoloso.

Sul piano degli esiti è neutra: i trial CARMELINA (popolazione ad alto rischio renale e CV) e CAROLINA (confronto diretto con glimepiride) ne hanno dimostrato la sicurezza cardiovascolare — con meno ipoglicemie e meno peso della sulfanilurea — ma nessun beneficio.

Struttura

Struttura 2D del linagliptin (PubChem CID 10096344). Formula C₂₅H₂₈N₈O₂, PM 472,5 g/mol. Il nucleo centrale è una xantina (lo stesso scheletro purinico della caffeina e della teofillina), sostituita con un braccio quinazolinico e un amminopiperidinico: quest’ultimo occupa la tasca S1 della DPP-4, la xantina impila sul sito S2 — è questo doppio aggancio a dare l’affinità sub-nanomolare e la dissociazione lentissima.

Farmacodinamica

Stesso bersaglio delle altre gliptine: inibizione competitiva della DPP-4, con conseguente aumento di GLP-1 e GIP attivi, secrezione insulinica glucosio-dipendente e soppressione del glucagone. Il delta non è nel meccanismo ma nella distribuzione e nell’eliminazione.

flowchart TD
  A["linagliptin, 5 mg/die dose fissa"] -->|affinita sub-nanomolare| B["DPP-4"]
  B --> C["GLP-1 e GIP attivi in aumento"]
  C --> D["insulina glucosio-dipendente, glucagone soppresso"]
  D --> E["glicemia post-prandiale ridotta, nessuna ipoglicemia"]
  A --> F["struttura xantinica, legame tissutale esteso"]
  F --> G["volume di distribuzione ~1100 L, cinetica non lineare"]
  A --> H["eliminazione biliare/fecale > 80%, renale < 5%"]
  H --> I["nessun aggiustamento di dose, nemmeno in dialisi"]

Livello meccanicistico completo in Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori).

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~30%, indipendente dal cibo.
• Legame proteico: concentrazione-dipendente (~99% a basse concentrazioni, ~75% a concentrazioni terapeutiche), perché il legame è in gran parte alla DPP-4 stessa: è la base della cinetica non lineare.
• Volume di distribuzione: ~1110 L — enorme, per il legame al bersaglio nei tessuti.
• Emivita: terminale > 100 h, ma emivita di accumulo ~12 h → 1 somministrazione/die, steady state in 4 giorni, nessun accumulo progressivo.
• Metabolismo: trascurabile; substrato minore di CYP3A4 e P-gp.
• Eliminazione: > 80% biliare/fecale immodificata, < 5% renale → nessun aggiustamento in alcun grado di insufficienza renale.

Posologia e monitoraggio

Orale, 5 mg una volta al giorno, sempre, indipendentemente da pasti, età, funzione renale ed epatica. È il farmaco più semplice da prescrivere della classe. Si monitora l’HbA1c ogni 3 mesi; non serve monitorare il filtrato per adeguare la dose (a differenza del sitagliptin), pur restando indicato nel follow-up del diabetico.

Tossicità

• Profilo praticamente sovrapponibile al placebo nei trial.
• Nasofaringite, cefalea, tosse.
• Pancreatite acuta — segnale di classe, raro.
• Artralgie severe — avvertenza FDA di classe.
• Pemfigoide bolloso — reazione avversa di classe; il linagliptin è fra le gliptine più frequentemente segnalate in letteratura per questo evento. Bolle tese su base eritematosa → sospensione.
• Reazioni di ipersensibilità con angioedema (rare).

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità nota; DM1 e chetoacidosi diabetica.
• Gruppi speciali: insufficienza renale di qualsiasi grado, dialisi inclusa → nessun aggiustamento: è la sua indicazione d’elezione e il motivo per cui la si sceglie; insufficienza epatica → nessun aggiustamento; anziano → utilizzabile senza modifiche.
• Interazioni rilevanti:
  • Rifampicina (potente induttore di CYP3A4 e P-gp) → riduce l’esposizione al linagliptin del ~40%, con possibile perdita di efficacia: è l’unica interazione clinicamente rilevante della molecola, e va ricordata perché è l’eccezione al suo profilo “senza interazioni”.
  • Secretagoghi e insulina → ipoglicemia in associazione: ridurre preventivamente la dose del partner.
• Antidoto: non esistente né necessario; non dializzabile in misura apprezzabile (proprio per l’ampia distribuzione tissutale).

Posto in terapia

È la gliptina del paziente nefropatico: quando serve un antidiabetico orale ben tollerato in un paziente con eGFR molto ridotto o in dialisi, il linagliptin è la scelta che non richiede calcoli né aggiustamenti. Per il resto condivide il posto della classe — seconda o terza linea, dietro gliflozine e agonisti GLP-1, perché è sicura ma non protettiva. Esiste in associazione fissa con empagliflozin, che copre proprio il versante cardio-renale che le manca.

🔗 Compare in

• Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori) — la gliptina a eliminazione biliare, utilizzabile senza aggiustamenti nell’insufficienza renale.

Fonti: PubChem CID 10096344 (struttura, formula, ATC A10BH05); PDB 2RGU (DPP-4 umana in complesso con inibitore xantinico) per il sito di legame; EMA SmPC e DailyMed SPL per farmacocinetica, cinetica non lineare, assenza di aggiustamento renale e interazione con rifampicina. Consultate il 2026-08-14.