Sitagliptin

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori). Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: inibitore della DPP-4 (gliptina), capostipite della classe · ATC: A10BH01 · Nomi commerciali (IT): Januvia, Xelevia, Tesavel; in associazione con metformina Janumet, Velmetia · PubChem CID 4369359

Perché questa molecola

È il capostipite delle gliptine (approvato nel 2006, il primo inibitore della DPP-4 al mondo) ed è rimasto il termine di paragone della classe: quando si parla di “inibitore della DPP-4” si intende il profilo del sitagliptin. È altamente selettivo per la DPP-4 rispetto alle peptidasi affini DPP-8 e DPP-9, la cui inibizione era stata associata a tossicità nei modelli preclinici.

Il suo posto in terapia si spiega con tre proprietà: non dà ipoglicemia (potenzia le incretine endogene, la cui azione è glucosio-dipendente: a glicemia normale il segnale si spegne), è neutro sul peso ed è estremamente ben tollerato. Il prezzo è un’efficacia modesta (HbA1c -0,6/-0,8%), inferiore a quella degli agonisti del GLP-1, e l’assenza di ogni beneficio cardiovascolare o renale: lo studio TECOS ne ha dimostrato la sicurezza CV ma nessun vantaggio.

Il tratto farmacocinetico da ricordare è che viene escreto immodificato per via renale: a differenza del linagliptin, richiede riduzione della dose al calare del filtrato glomerulare.

Struttura

Struttura 2D del sitagliptin (PubChem CID 4369359). Formula C₁₆H₁₅F₆N₅O, PM 407,3 g/mol. È un β-amminoacido con anello trifluorofenilico e testa triazolopirazinica: il gruppo amminico libero occupa la tasca S1 della DPP-4 mimando il residuo N-terminale del substrato peptidico — è un inibitore competitivo non covalente.

Farmacodinamica

Catena d’azione: sitagliptin → inibisce competitivamente la DPP-4 (dipeptidil-peptidasi 4) circolante e di membrana → il GLP-1 e il GIP endogeni non vengono più tagliati sui primi due amminoacidi → le incretine attive raddoppiano o triplicano → sulla β-cellula ↑ secrezione di insulina glucosio-dipendente, sulla cellula α ↓ secrezione di glucagone → ↓ produzione epatica di glucosio e ↓ glicemia post-prandiale.

flowchart TD
  A["sitagliptin"] -->|inibizione competitiva| B["DPP-4 circolante e di membrana"]
  B --> C["GLP-1 e GIP endogeni non degradati"]
  C --> D["incretine attive 2-3 volte piu alte"]
  D --> E["beta-cellula: secrezione di insulina glucosio-dipendente"]
  D --> F["alfa-cellula: secrezione di glucagone ridotta"]
  F --> G["produzione epatica di glucosio ridotta"]
  E --> H["glicemia post-prandiale ridotta"]
  G --> H
  E -->|glucosio-dipendente| I["a glicemia normale il segnale si spegne: nessuna ipoglicemia"]
  B --> L["DPP-4 taglia anche altri substrati (SDF-1, sostanza P)"]
  L --> M["ipotesi meccanicistica per pemfigoide bolloso e artralgie"]

La differenza rispetto a un agonista GLP-1 è quantitativa e sostanziale: il sitagliptin amplifica l’incretina che il paziente produce, l’agonista ne fornisce dosi farmacologiche — per questo il primo non fa perdere peso e il secondo sì. Livello meccanicistico completo in Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori).

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~87%, indipendente dal cibo.
• Legame proteico: basso (~38%).
• Emivita: ~12,4 h → una somministrazione al giorno; inibisce > 80% dell’attività DPP-4 per 24 h.
• Metabolismo: minimo (piccola quota via CYP3A4/2C8) — non è né vittima né perpetratore di interazioni metaboliche rilevanti.
• Eliminazione: ~79% renale immodificato, per filtrazione e secrezione tubulare attiva (OAT3, P-gp) → la dose va ridotta in base all’eGFR.

Posologia e monitoraggio

Orale, 100 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. Aggiustamento renale: 50 mg/die se eGFR 30-45 ml/min, 25 mg/die se eGFR < 30 ml/min o in dialisi. Si monitorano HbA1c ogni 3 mesi e la funzione renale almeno annualmente (per adeguare la dose). Nessun automonitoraggio glicemico specifico richiesto in monoterapia, dato il rischio ipoglicemico nullo.

Tossicità

• Molto ben tollerato: nei trial il profilo di eventi avversi è quasi sovrapponibile al placebo.
• Nasofaringite e cefalea — i più frequenti.
• Pancreatite acuta — segnale di classe, raro; sospendere immediatamente se compare dolore addominale persistente e severo.
• Artralgie severe e invalidanti — avvertenza FDA di classe (2015): possono comparire da un giorno ad anni dall’inizio e regrediscono alla sospensione.
• Pemfigoide bolloso — reazione avversa di classe riconosciuta, rara ma caratteristica: bolle tese su base eritematosa, richiede sospensione e in genere terapia dermatologica.
• Ipersensibilità con angioedema e sindrome di Stevens-Johnson (rare).

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità nota; DM1 e chetoacidosi diabetica (non ha ruolo).
• Gruppi speciali: insufficienza renale → dose ridotta secondo eGFR (è la differenza pratica rispetto al linagliptin, che non richiede alcun aggiustamento); insufficienza epatica lieve-moderata → nessun aggiustamento, non studiato nella grave; anziano → utilizzabile, adeguando la dose al filtrato; scompenso cardiaco → sitagliptin non ha mostrato aumento delle ospedalizzazioni in TECOS, a differenza del saxagliptin (SAVOR-TIMI 53), che invece le aumentava.
• Interazioni rilevanti: praticamente assenti sul piano metabolico. L’unica clinicamente rilevante è con secretagoghi (sulfaniluree) e insulina → il sitagliptin da solo non dà ipoglicemia, ma in associazione la favorisce: si riduce preventivamente la dose del partner.
• Antidoto: non esistente né necessario; è dializzabile solo in minima parte (~13,5% in 3-4 h).

Posto in terapia

Seconda linea dopo la metformina nel paziente in cui contano tollerabilità e assenza di ipoglicemia più della potenza: anziano fragile, paziente polipatologico, chi non tollera altre classi o non può fare iniezioni. Le linee guida attuali lo pongono dietro gliflozine e agonisti GLP-1 in chiunque abbia rischio cardiovascolare o renale, perché quelli proteggono e il sitagliptin no. Non si associa mai a un agonista del GLP-1: agirebbero sullo stesso asse senza effetto additivo.

🔗 Compare in

• Modulatori delle Incretine (GLP-1 agonisti e DPP-4 inibitori) — capostipite degli inibitori della DPP-4.

Fonti: PubChem CID 4369359 (struttura, formula, ATC A10BH01); PDB 1X70 (DPP-4 umana in complesso con l’inibitore β-amminoacidico sitagliptin) per il sito di legame; EMA SmPC e DailyMed SPL per farmacocinetica, aggiustamento renale, avvertenze e interazioni. Consultate il 2026-08-14.