Antitrombina III

Scheda di riferimento — entità endogena citata in Cascata della Coagulazione e in Eparine (UFH e LMWH), dove è il bersaglio attraverso cui l'eparina agisce. Il meccanismo di classe sta nelle note madri: qui trovi ciò che riguarda questa proteina, che è anche disponibile come farmaco. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-13.

Natura: glicoproteina plasmatica, serpina (serine protease inhibitor) · Gene: SERPINC1, cromosoma 1q25.1 · UniProt: P01008 · Come farmaco: ATC B01AB02 (Atenativ, Kybernin, ATryn)

Perché questa scheda

L’antitrombina III è il cardine nascosto di tutta la farmacologia degli anticoagulanti parenterali: eparine e Fondaparinux non hanno attività propria — sono acceleratori di questa proteina. Se manca l’ATIII, quei farmaci non funzionano, ed è esattamente l’osservazione che la nota madre fa a proposito dell’epatopatico.

È anche il motivo per cui i DOAC esistono: agire direttamente sul bersaglio elimina la dipendenza da un cofattore che il paziente potrebbe non avere.

Struttura

Complesso antitrombina–pentasaccaride — PDB 1AZX, “Antithrombin/pentasaccharide complex”. È la fotografia esatta del meccanismo del fondaparinux e del sito d’azione dell’eparina: il pentasaccaride è agganciato al sito di legame per i glicosamminoglicani, e la proteina ha già assunto la conformazione attivata.

Glicoproteina di 432 amminoacidi (~58 kDa) a sintesi epatica, presente nel plasma a 112–140 mg/L. Come tutte le serpine possiede un reactive center loop (RCL) esposto, con il legame Arg393-Ser394 che funziona da esca per la proteasi.

Funzione

Inibitore fisiologico principale della cascata coagulativa — il “freno” descritto nella nota madre. Neutralizza:

Bersaglio	Rilevanza
Trombina (IIa)	principale
Fattore Xa	principale
Fattori IXa, XIa, XIIa, VIIa-TF, callicreina	minore

Da sola è un inibitore lento. L’eparina — e fisiologicamente l’eparan-solfato dell’endotelio — ne accelera l’azione di 1000–4000 volte.

flowchart TD
  A["ATIII in conformazione basale — inibitore lento"] --> B["pentasaccaride di eparina/eparan-solfato"]
  B --> C["cambio conformazionale: il reactive center loop si espone"]
  C --> D["🎯 inibizione RAPIDA del fattore Xa"]
  C --> E["per la TROMBINA serve anche un PONTE:<br/>≥ 18 unità saccaridiche"]
  E -->|"UFH: catene lunghe ✔"| F["anti-Xa + anti-IIa (1:1)"]
  E -.->|"LMWH e fondaparinux: catene corte ✘"| G["prevalentemente anti-Xa"]
  D --> H["complesso ATIII–proteasi covalente e irreversibile → clearance epatica"]

Meccanismo a trappola (suicide substrate). La proteasi attacca il legame Arg393-Ser394 come se fosse un substrato; a taglio avvenuto, la serpina subisce un collasso conformazionale che trascina la proteasi all’estremità opposta della molecola e ne distorce irreversibilmente il sito attivo. Enzima e inibitore restano legati covalentemente e vengono eliminati insieme.

Regolazione e deficit

• Sintesi epatica: l’epatopatia grave riduce ATIII insieme ai fattori della coagulazione.
• Deficit ereditario (autosomico dominante, ~1:2000–5000): trombofilia grave, con rischio di tromboembolismo venoso 5–50 volte superiore. Due tipi — I (quantitativo) e II (qualitativo, con sottotipi che colpiscono il sito reattivo, il sito di legame per l’eparina o entrambi).
• Deficit acquisito: epatopatia, sindrome nefrosica (perdita urinaria), CID, sepsi, ustioni, circolazione extracorporea, terapia eparinica prolungata (consumo), contraccettivi estro-progestinici, L-asparaginasi.

Rilevanza farmacologica

• ⚠️ “Resistenza all’eparina”. Un paziente che non allunga il PTT nonostante dosi crescenti di eparina è, con buona probabilità, carente di ATIII — non “resistente” al farmaco. La correzione è somministrare ATIII, non aumentare l’eparina. È il ragionamento clinico centrale di questa scheda.
• ATIII concentrata come farmaco: disponibile da plasma umano (Atenativ, Kybernin) o ricombinante da capre transgeniche (ATryn, il primo farmaco al mondo prodotto da un animale transgenico). Indicazioni: deficit ereditario in situazioni a rischio (chirurgia, parto), profilassi perioperatoria, resistenza all’eparina in cardiochirurgia.
• Dose: 1 UI/kg alza l’attività di circa l’1–2 %; target ~80–120 %.
• Non serve con i DOAC né con gli inibitori diretti della trombina, che agiscono senza cofattore — ed è per questo che sono le alternative d’elezione nel deficit di ATIII.

🔗 Compare in

• Cascata della Coagulazione — è il principale “freno” fisiologico della cascata.
• Eparine (UFH e LMWH) — bersaglio attraverso cui l’eparina esercita tutto il suo effetto.
• Fondaparinux — il pentasaccaride sintetico ne è il legante minimo.
• Argatroban · Bivalirudina — alternative che non richiedono ATIII.

Fonti: PDB 1AZX (complesso antitrombina–pentasaccaride); UniProt P01008 e NCBI Gene SERPINC1 (sequenza, locus, struttura); EMA SmPC Atenativ e ATryn (indicazioni e dosaggio dell’ATIII concentrata); StatPearls “Antithrombin III Deficiency” (tipi di deficit, resistenza all’eparina, meccanismo serpinico). Consultate il 2026-08-13.