Efavirenz

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Terapia Antiretrovirale (HIV), dove

rappresenta gli NNRTI. Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: NNRTI — inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa · ATC: J05AG03 · Nomi commerciali (IT): Sustiva; in associazione Atripla · PubChem CID 64139

Perché questa molecola

È l’NNRTI storico di riferimento, il farmaco su cui si è costruita per quindici anni la prima linea mondiale, ed è il modo migliore per capire cosa distingue un inibitore non nucleosidico da un terminatore di catena: non è un analogo di nulla, non deve essere fosforilato, non entra nel DNA. Si infila in una tasca allosterica della trascrittasi inversa, a circa 10 Å dal sito catalitico, e la blocca meccanicamente — inceppa la cerniera dell’enzima invece di avvelenarne il prodotto.

Da questa modalità derivano i tratti che definiscono l’intera classe, e che il corso sottolinea: la resistenza per sostituzione di un singolo amminoacido in uno dei residui che tappezzano la tasca — cioè una barriera genetica bassissima — e la totale inattività su HIV-2, che quella tasca non ce l’ha.

Il suo delta personale è invece neuropsichiatrico: l’efavirenz è il farmaco dei sogni vividi, delle vertigini e degli incubi delle prime settimane, ed è la ragione per cui oggi è stato scalzato dagli inibitori dell’integrasi.

Struttura

Struttura 2D dell’efavirenz (PubChem CID 64139). Formula C₁₄H₉ClF₃NO₂, PM 315,67 g/mol.

Un benzossazinone con un ciclopropano acetilenico e un gruppo trifluorometilico: una molecola piccola, rigida e molto lipofila — nessuna somiglianza con un nucleoside. È la lipofilia a farle attraversare la barriera ematoencefalica, e da lì gli effetti sul SNC.

Farmacodinamica

Catena d’azione: efavirenz (attivo tal quale) → si lega alla tasca idrofobica non catalitica della trascrittasi inversa → blocca il movimento del dominio «pollice» dell’enzima → la polimerizzazione si arresta senza che il farmaco venga incorporato nel DNA.

flowchart TD
  A["efavirenz"] --> B["NESSUNA fosforilazione: attivo tal quale"]
  B --> C["tasca allosterica della trascrittasi inversa<br/>(~10 Å dal sito catalitico)"]
  C --> D["blocco conformazionale del dominio 'pollice'"]
  D --> E["arresto della polimerizzazione"]
  E --> F["il farmaco NON entra nel DNA virale"]
  C -.->|K103N: UNA sola sostituzione| G["⚠️ resistenza completa<br/>+ crociata con tutta la 1ª generazione NNRTI"]
  C -.->|la tasca non esiste in HIV-2| H["INATTIVO su HIV-2"]
  B -.->|molecola lipofila, passa la BEE| I["sogni vividi, vertigini, incubi<br/>e induzione del CYP3A4"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~40–45%; i pasti grassi ne aumentano molto l’assorbimento — per questo si assume a stomaco vuoto, la sera, così da far coincidere il picco con il sonno e attenuare gli effetti centrali.
• Profarmaco: no.
• Legame proteico: >99% (albumina).
• Metabolismo: epatico, principalmente CYP2B6 (e in parte CYP3A4). L’efavirenz è insieme substrato e induttore dei CYP3A4/2B6 → autoinduzione del proprio metabolismo nelle prime settimane.
• 🧬 Polimorfismo CYP2B6: i portatori dell’allele *6 (516G>T), frequenti nelle popolazioni di origine africana, sono metabolizzatori lenti e raggiungono concentrazioni molto più alte — con tossicità neuropsichiatrica marcata e persistente. È uno dei casi in cui una dose ridotta guidata dal genotipo ha senso.
• Emivita: 40–55 h → una somministrazione al giorno.
• Eliminazione: biliare/fecale come metaboliti glucuronati.

Posologia e monitoraggio

600 mg una volta al giorno, la sera, lontano dai pasti, sempre in associazione. Nessun aggiustamento renale. Cautela nell’epatopatia. Da controllare: transaminasi, profilo lipidico, e clinicamente i sintomi centrali nelle prime 2–4 settimane.

Tossicità

• Disturbi del SNC — l’effetto avverso che definisce la molecola: sogni vividi e incubi, vertigini, insonnia, difficoltà di concentrazione, sensazione di ebbrezza. Compaiono in oltre metà dei trattati nei primi giorni e in genere si attenuano in 2–4 settimane; in una minoranza persistono e impongono il cambio.
• Depressione, ideazione suicidaria: segnalate, e la ragione principale per cui il farmaco si evita nel paziente psichiatrico.
• Rash cutaneo (fino al 25%, di solito lieve e autolimitante); rare forme gravi.
• Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia; ginecomastia; rialzo delle transaminasi.
• Falsi positivi ai test urinari per cannabinoidi e benzodiazepine.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità; insufficienza epatica grave; associazione con farmaci a stretto indice terapeutico metabolizzati dal CYP3A4.
• Gruppi speciali: evitare nel paziente con disturbi psichiatrici; usabile in gravidanza (il segnale teratogeno iniziale non è stato confermato dai registri, ma esistono alternative preferite); nessun aggiustamento renale.
• Interazioni rilevanti — è un induttore enzimatico, e questo è il suo problema pratico: riduce l’efficacia di contraccettivi orali (serve un metodo di barriera aggiuntivo), metadone (sindrome d’astinenza), warfarin, statine, antifungini azolici. La Rifampicina ne abbassa a sua volta i livelli. Da evitare l’associazione con farmaci che allungano il QT.
• ⚠️ Va assunto la sera e a stomaco vuoto: non è un dettaglio di comodità: assumerlo con un pasto grasso alza il picco del 20–50% e peggiora nettamente gli effetti centrali.

Resistenza

K103N è la mutazione chiave: una sola sostituzione basta a conferire resistenza completa, e dà resistenza crociata con l’intera prima generazione di NNRTI (nevirapina compresa). Altre: Y181C, G190A, V106M. La lunga emivita crea un ulteriore problema — sospendendo l’intero regime, l’efavirenz resta in circolo per giorni in monoterapia di fatto, situazione ideale per selezionare K103N.

Posto in terapia

Non è più di prima linea. È stato per anni il farmaco della combinazione fissa Atripla (efavirenz/Tenofovir/Emtricitabina), ma la tossicità centrale e la bassa barriera genetica l’hanno fatto sostituire dagli inibitori dell’integrasi come il Dolutegravir. Resta in uso in contesti a risorse limitate e in alcuni regimi alternativi. Nella classe, le molecole più recenti (rilpivirina, doravirina, etravirina) ne hanno ereditato il posto con migliore tollerabilità.

🔗 Compare in

• Terapia Antiretrovirale (HIV) — è la molecola che rappresenta gli NNRTI, quelli che si legano lontano dal sito attivo.

Fonti: PubChem CID 64139 (struttura, formula, ATC J05AG03); EMA SmPC Sustiva e DailyMed SPL efavirenz per posologia, assunzione serale a digiuno, tossicità neuropsichiatrica e interazioni; CPIC Guideline for Efavirenz and CYP2B6 per il polimorfismo *6; DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV per il posto in terapia e K103N. Consultate il 2026-08-14.