Lesinurad

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Uricosurici (Probenecid e Lesinurad). Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: uricosurico selettivo per URAT1 (SURI, selective uric acid reabsorption inhibitor) · ATC: M04AB05 · Nomi commerciali: Zurampic; in associazione fissa con allopurinolo Duzallo · PubChem CID 53465279

Perché questa molecola

È l’uricosurico moderno che doveva correggere i due difetti del probenecid — la scarsa selettività e le interazioni — e che ha invece scoperto il limite intrinseco dell’intera strategia uricosurica: più urato si scarica nel tubulo, più si danneggia il tubulo. Il farmaco arrivò con un boxed warning per insufficienza renale acuta e con l’obbligo, unico in farmacologia della gotta, di non essere mai somministrato da solo ma sempre insieme a un inibitore della xantina-ossidasi (allopurinolo o febuxostat) — perché in monoterapia l’incidenza di danno renale acuto era nettamente maggiore.

Autorizzato in Europa nel febbraio 2016, il 31 luglio 2020 l’autorizzazione all’immissione in commercio è stata ritirata su richiesta dell’azienda (Grünenthal) per ragioni commerciali; anche negli Stati Uniti non è più commercializzato. È quindi una molecola che oggi si studia più come caso di farmacovigilanza che come opzione prescrivibile: dimostra che un bersaglio giusto e una selettività migliore non bastano se il meccanismo stesso porta il danno.

Struttura

Struttura 2D del lesinurad (PubChem CID 53465279). Formula C₁₇H₁₄BrN₃O₂S, PM 404,3 g/mol. Il nucleo è un 1,2,4-triazolo tioetere con un acido acetico terminale e un naftalene bromurato: la testa carbossilica è, come nel probenecid, ciò che lo fa riconoscere come anione organico; il resto della molecola è la porzione che gli dà la selettività per URAT1 rispetto agli altri trasportatori.

Farmacodinamica

Catena d’azione: lesinurad → inibisce selettivamente URAT1 (e in parte OAT4) sul versante luminale del tubulo prossimale → blocca il riassorbimento dell’urato filtrato → aumenta l’escrezione urinaria di acido urico → uricemia in calo. A differenza del probenecid non tocca in modo clinicamente rilevante OAT1/OAT3, e infatti ha pochissime interazioni con gli altri anioni organici.

flowchart TD
  A["lesinurad"] -->|inibizione selettiva| B["URAT1 e OAT4, versante luminale"]
  B --> C["riassorbimento dell'urato bloccato"]
  C --> D["carico di urato nel lume tubulare aumentato"]
  D --> E["uricemia in calo, additiva all'inibitore della xantina-ossidasi"]
  D --> F["urato che precipita nel tubulo"]
  F --> G["creatininemia in aumento, insufficienza renale acuta"]
  H["inibitore della xantina-ossidasi obbligatorio"] -->|riduce la produzione a monte| D
  H --> I["carico tubulare contenuto: e' questo a rendere accettabile il rischio renale"]
  L["idratazione ~2 L/die"] --> I

Il punto concettuale — ed è il motivo per cui vale la pena studiarlo — è che l’associazione obbligatoria con l’inibitore della xantina-ossidasi non serve a potenziare l’effetto ma a rendere il farmaco sicuro: tagliando la produzione a monte si limita la quantità di urato che il tubulo deve smaltire. Livello meccanicistico completo in Escrezione Renale dell’Urato (URAT1).

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, picco a 1-4 h; si assume con cibo e acqua.
• Emivita: ~5 h, senza accumulo alle dosi ripetute.
• Metabolismo: ossidativo, prevalentemente via CYP2C9 (metabolita M4 inattivo); minore contributo di CYP1A1, 2C19, 3A4.
• Eliminazione: renale (~63% della dose nelle urine entro 24 h).
• Metabolizzatori lenti del CYP2C9 → esposizione aumentata: da usare con cautela, ed è l’unica farmacogenetica rilevante della molecola.

Posologia e monitoraggio

Orale, 200 mg una volta al giorno al mattino, con cibo e acqua, assunti contemporaneamente all’inibitore della xantina-ossidasi (allopurinolo ≥ 300 mg/die, oppure ≥ 200 mg/die se eCLcr < 60 ml/min). 200 mg è anche la dose massima: raddoppiarla non aumenta l’efficacia ma moltiplica il danno renale. Idratazione di circa 2 L al giorno.

Monitoraggio: funzione renale prima di iniziare e periodicamente, più frequente se eCLcr < 60 ml/min. Non si inizia sotto eCLcr 45 ml/min e si sospende se il valore scende stabilmente sotto quella soglia. Se l’inibitore della xantina-ossidasi viene interrotto, il lesinurad va interrotto insieme.

Tossicità

• Insufficienza renale acuta — boxed warning; nettamente più frequente in monoterapia e alle dosi superiori a 200 mg. In genere reversibile alla sospensione.
• Aumento della creatinina sierica, di solito reversibile.
• Nefrolitiasi.
• Cefalea, sintomi simil-influenzali, pirosi gastrica (malattia da reflusso).
• Eventi cardiovascolari maggiori — segnalati con frequenza numericamente superiore rispetto al placebo negli studi, senza che sia stato stabilito un nesso causale.
• Flare gottoso all’inizio della terapia, come per tutti gli ipouricemizzanti.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: insufficienza renale grave (eCLcr < 30 ml/min), malattia renale terminale, dialisi, trapianto di rene; sindrome da lisi tumorale e sindrome di Lesch-Nyhan — cioè proprio le condizioni con un carico di urato enorme, dove aumentarne l’escrezione tubulare sarebbe disastroso (lì serve un’uricasi, vedi Pegloticase (Uricasi)).
• Da non usare mai in monoterapia: solo in aggiunta a un inibitore della xantina-ossidasi.
• Gruppi speciali: eCLcr 45-60 ml/min → uso possibile con monitoraggio ravvicinato; metabolizzatori lenti del CYP2C9 → cautela; gravidanza e allattamento → non raccomandato.
• Interazioni rilevanti:
  • Acido acetilsalicilico > 325 mg/die → riduce l’efficacia dell’associazione lesinurad-allopurinolo. Le dosi cardiologiche basse (≤ 100 mg) restano compatibili.
  • Inibitori e induttori del CYP2C9 (es. fluconazolo, rifampicina) → variazioni dell’esposizione.
  • Contraccettivi ormonali → efficacia potenzialmente ridotta: consigliato un metodo aggiuntivo.
  • Poche interazioni sul versante degli anioni organici, a differenza del probenecid: è il vantaggio della selettività.

Posto in terapia

Non è più in commercio né in Europa né negli Stati Uniti. Quando era disponibile, il suo posto era stretto: paziente in terapia con un inibitore della xantina-ossidasi al dosaggio massimo tollerato che non raggiungeva l’obiettivo di uricemia < 6 mg/dL, con funzione renale conservata. Oggi il suo valore è didattico: è l’esempio che mostra come, in una classe di farmaci, la tossicità possa essere il meccanismo d’azione stesso — e come una molecola più selettiva del capostipite non sia automaticamente una molecola migliore.

🔗 Compare in

• Uricosurici (Probenecid e Lesinurad) — l’uricosurico selettivo per URAT1 della classe.
• Escrezione Renale dell’Urato (URAT1) — inibizione del riassorbimento tubulare.
• Management della Gotta e dell’Iperuricemia — aggiunta all’inibitore della xantina-ossidasi non sufficiente.

Fonti: PubChem CID 53465279 (struttura, formula, ATC M04AB05); FDA Label Zurampic NDA 207988 per boxed warning, posologia 200 mg/die con cibo e acqua, soglie eCLcr 45 e 30 ml/min, metabolismo CYP2C9, emivita ~5 h, interazione con ASA > 325 mg; EMA EPAR Zurampic per autorizzazione (18 febbraio 2016) e ritiro dell’AIC il 31 luglio 2020 su richiesta del titolare per ragioni commerciali; PDB 9JDZ (URAT1 umano legato a lesinurad, crio-EM 3,5 Å, Cell Discovery 2025) per il bersaglio molecolare. Consultate il 2026-08-14.