Probenecid

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Uricosurici (Probenecid e Lesinurad). Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: uricosurico, inibitore di URAT1 e degli OAT · ATC: M04AB01 · Nomi commerciali: Benemid, Probalan (in Italia non più in commercio come specialità) · PubChem CID 4911

Perché questa molecola

È il capostipite degli uricosurici, in uso dal 1951, ed è la molecola su cui si è capito che l’urato viene riassorbito e non solo filtrato. Ma il suo delta più importante è che non è selettivo: oltre a URAT1 blocca gli OAT1 e OAT3, i trasportatori con cui il tubulo prossimale secerne tutti gli anioni organici. Da qui derivano insieme il suo effetto terapeutico e le sue interazioni, ed è la ragione per cui il probenecid ha avuto una seconda vita come potenziatore farmacocinetico: nato per la gotta, fu usato in guerra per far durare di più la penicillina, che allora scarseggiava, e ancora oggi è obbligatorio insieme al cidofovir per proteggerne il rene.

È anche il farmaco che spiega perché nell’iperuricemico l’acido acetilsalicilico sia un problema doppio: l’ASA compete con l’urato per URAT1 e antagonizza il probenecid sullo stesso trasportatore.

Struttura

Struttura 2D del probenecid (PubChem CID 4911). Formula C₁₃H₁₉NO₄S, PM 285,4 g/mol. È un acido benzoico solfonammidico: il gruppo carbossilico a sinistra è la testa acida (pKa ~3,4) che lo rende un anione organico al pH plasmatico — ed è proprio questa la ragione per cui viene riconosciuto dai trasportatori degli anioni organici che poi inibisce.

Farmacodinamica

Catena d’azione: probenecid → si lega dal versante luminale a URAT1 (SLC22A12) nel tubulo contorto prossimale → blocca il riassorbimento dell’urato filtrato → aumenta l’escrezione frazionale di acido urico → cala l’uricemia. In parallelo, l’inibizione di OAT1/OAT3 sulla membrana basolaterale blocca la secrezione tubulare di ogni altro anione organico — penicilline, cefalosporine, metotrexato, cidofovir, FANS.

flowchart TD
  A["probenecid"] -->|inibizione, versante luminale| B["URAT1, tubulo prossimale"]
  B --> C["riassorbimento dell'urato bloccato"]
  C --> D["escrezione urinaria di acido urico aumentata"]
  D --> E["uricemia in calo"]
  D --> F["urato concentrato in urine acide"]
  F --> G["rischio di nefrolitiasi urica: idratazione e alcalinizzazione obbligatorie"]
  A -->|inibizione, versante basolaterale| H["OAT1 e OAT3"]
  H --> I["secrezione tubulare degli anioni organici bloccata"]
  I --> L["penicilline e cefalosporine: livelli piu alti e piu duraturi (uso voluto)"]
  I --> M["metotrexato: accumulo e tossicita (interazione da evitare)"]
  I --> N["cidofovir: nefrotossicita ridotta (associazione obbligatoria)"]
  O["acido acetilsalicilico"] -->|compete su URAT1| B
  O --> P["effetto uricosurico antagonizzato"]

Il punto concettuale è che il bersaglio terapeutico e il bersaglio delle interazioni sono la stessa famiglia di trasportatori: non si può avere l’uno senza l’altro. Livello meccanicistico completo in Escrezione Renale dell’Urato (URAT1) e Uricosurici (Probenecid e Lesinurad).

Farmacocinetica

• Assorbimento: completo per via orale, picco a 2-4 h.
• Legame proteico: elevato, 85-95% all’albumina.
• Emivita: dose-dipendente, 4-12 h — la cinetica è saturabile, quindi aumentando la dose l’emivita si allunga in modo non proporzionale.
• Metabolismo: epatico (ossidazione della catena propilica e glucuronidazione); alcuni metaboliti conservano attività uricosurica.
• Eliminazione: renale, come metaboliti e in parte immodificato; essendo esso stesso un anione organico, viene filtrato, secreto e riassorbito.
• Dipendenza dal filtrato: l’effetto uricosurico svanisce quando il GFR scende sotto ~30 ml/min, perché il farmaco non arriva più in concentrazione utile nel lume tubulare. È il limite pratico principale della molecola.

Posologia e monitoraggio

Orale: 250 mg due volte al giorno per la prima settimana, poi 500 mg due volte al giorno; se l’uricemia non scende o l’uricuria delle 24 h resta < 700 mg si aumenta di 500 mg ogni 4 settimane, fino a un massimo di 2-3 g/die. Si accompagna sempre a idratazione abbondante (≥ 2 L/die) e ad alcalinizzazione delle urine, per evitare che l’urato scaricato nel tubulo precipiti.

Non si inizia durante un attacco acuto: la caduta brusca dell’uricemia mobilizza i cristalli e può scatenare un flare. Per questo nei primi 3-6 mesi si copre il paziente con colchicina a basse dosi o un FANS.

Tossicità

• Nefrolitiasi urica — la reazione avversa concettualmente più importante: è l’effetto terapeutico portato all’eccesso.
• Disturbi gastrointestinali (nausea, anoressia), i più frequenti.
• Rash e reazioni di ipersensibilità, occasionalmente gravi.
• Cefalea, vertigini.
• Rare: anemia emolitica (più probabile nel deficit di G6PD), aplasia midollare, sindrome nefrosica, epatonecrosi.
• Flare gottoso all’inizio della terapia (vedi sopra).

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: calcolosi renale urica in atto o anamnestica; discrasie ematiche; iniziò di terapia durante un attacco acuto; bambini sotto i 2 anni; insufficienza renale con GFR < 30 ml/min (inefficace).
• Gruppi speciali: anziano e nefropatico → l’efficacia cala col filtrato; deficit di G6PD → rischio emolitico; sovrapproduttori di urato (uricuria già alta, es. sindrome da lisi tumorale o Lesch-Nyhan) → è la situazione sbagliata per un uricosurico, serve un inibitore della xantina-ossidasi.
• Interazioni rilevanti — quasi tutte spiegate dal blocco degli OAT:
  • Acido acetilsalicilico e salicilati → antagonizzano l’effetto uricosurico competendo su URAT1: sono da evitare nel paziente in probenecid (l’ASA cardiologico a basse dosi si mantiene, valutando il compromesso).
  • Penicilline e cefalosporine → livelli plasmatici più alti e più duraturi. È un’interazione sfruttata (schemi con cefoxitina, penicillina G), ma diventa un rischio se non voluta.
  • Metotrexato → ridotta secrezione tubulare, tossicità midollare e mucosa: associazione da evitare.
  • Cidofovir → l’associazione è obbligatoria e serve a bloccare la captazione del farmaco da parte del tubulo, riducendone la nefrotossicità.
  • Furosemide, FANS, aciclovir, zidovudina, ganciclovir → tutti anioni organici, tutti con eliminazione rallentata.
• Falso risultato di laboratorio: può dare falsi positivi al dosaggio urinario del glucosio con i metodi al solfato di rame (Benedict/Clinitest); usare i metodi enzimatici alla glucosio-ossidasi.

Posto in terapia

È oggi un farmaco di seconda linea, riservato al paziente iposecretore (uricuria bassa), con funzione renale conservata e intollerante o non responsivo agli inibitori della xantina-ossidasi. Il suo ruolo clinico maggiore è paradossalmente fuori dalla gotta: come potenziatore farmacocinetico obbligato del cidofovir e, storicamente, delle penicilline. Resta la molecola da conoscere per capire il meccanismo dell’intera classe.

🔗 Compare in

• Uricosurici (Probenecid e Lesinurad) — capostipite della classe, non selettivo per URAT1.
• Escrezione Renale dell’Urato (URAT1) — blocco del riassorbimento tubulare dell’urato.
• Management della Gotta e dell’Iperuricemia — opzione sul versante dell’escrezione.

Fonti: PubChem CID 4911 (struttura, formula, ATC M04AB01); DailyMed SPL Probenecid e monografia Drugs.com per posologia (250 mg bid × 1 settimana → 500 mg bid, max 2-3 g/die), soglia di inefficacia a GFR ≤ 30 ml/min, interazioni con salicilati, penicilline e metotrexato; PDB 9JDZ (URAT1 umano legato a un uricosurico) per il bersaglio molecolare. Consultate il 2026-08-14.