Uricosurici (Probenecid e Lesinurad)
Gli uricosurici aumentano l’escrezione dell’acido urico bloccando il trasportatore URAT1 a livello tubulare (vedi Escrezione Renale dell’Urato (URAT1)), così che l’acido urico filtrato non venga riassorbito. Vanno usati con idratazione abbondante e alcalinizzazione delle urine per evitare la precipitazione.
URAT1 umano legato al lesinurad — PDB 9JDZ, crio-microscopia elettronica, 3,5 Å (Cell Discovery, 2025). Si riconosce il ripiegamento tipico dei trasportatori MFS: due fasci da sei eliche transmembrana che si affrontano, con la cavità di trasporto al centro, e in basso il dominio citoplasmatico. Il farmaco (in bastoncini, al centro della cavità) occupa il sito in cui si legherebbe l’urato e blocca la transizione conformazionale del trasportatore. È il bersaglio comune a tutta la classe.
Probenecid
Vecchio farmaco che inibisce il riassorbimento tubulare dell’acido urico filtrato, controllando l’iperuricemia. → scheda completa: Probenecid.
- L’acido acetilsalicilico interferisce con il legame del probenecid a URAT1.
- Da usare con cautela nella ridotta funzionalità renale.
- Può alterare l’escrezione renale di altri farmaci: se il paziente assume contestualmente farmaci a escrezione renale, il probenecid può interferire con la loro eliminazione. Il motivo è che il probenecid non è selettivo: oltre a URAT1 blocca gli OAT1/OAT3, con cui il tubulo secerne tutti gli anioni organici — penicilline, cefalosporine, metotrexato, furosemide. È la stessa interazione che, quando è voluta, lo trasforma in un potenziatore farmacocinetico.
Lesinurad
Uricosurico di nuova categoria, molto selettivo per URAT1 (bersaglio primario). Inibisce il riassorbimento, incrementa l’escrezione e riduce i livelli sierici di acido urico. Buona tollerabilità ed efficacia. → scheda completa: Lesinurad.
- Azione rapida e mantenuta nel tempo.
- Si concentra a livello renale, metabolizzato a livello epatico da CYP2C9. Non si accumula nel corso del trattamento; emivita intermedia (5 h). Basso rischio di interazioni farmacologiche clinicamente significative.
- Eventi avversi comuni: sintomi flu-like, pirosi gastrica, cefalea. Rari: reazioni di ipersensibilità, disidratazione, danno renale tubulare, nefrolitiasi.
- ⚠️ Non va mai usato da solo: si somministra sempre insieme a un inibitore della xantina-ossidasi (allopurinolo o febuxostat), perché in monoterapia l’insufficienza renale acuta è nettamente più frequente. La sua autorizzazione europea è stata ritirata nel 2020.
Molecole della classe
Il criterio che separa queste molecole è quanto sono selettive per URAT1. Il capostipite non lo è affatto, e da lì vengono sia il suo secondo impiego sia le sue interazioni; le molecole successive hanno guadagnato selettività — e hanno scoperto che il limite della classe non era la selettività ma il carico di urato che il tubulo deve smaltire.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Probenecid | capostipite, non selettivo: blocca URAT1 ma anche OAT1/OAT3 | inefficace sotto un GFR di ~30 ml/min; usato apposta per far durare le penicilline e obbligatorio col cidofovir; antagonizzato dai salicilati |
| Lesinurad | selettivo per URAT1, poche interazioni | boxed warning per insufficienza renale acuta, mai in monoterapia, sempre con un inibitore della xantina-ossidasi; AIC europea ritirata nel 2020 |
| Benzbromarone | il più potente della classe, efficace anche con filtrato ridotto | ritirato in molti paesi per epatotossicità grave; sopravvive in uso limitato dove è ancora registrato; inibisce il CYP2C9 |
| Sulfinpirazone | metabolita del fenilbutazone, uricosurico e anche antiaggregante | in disuso: gastrolesività e depressione midollare |
| Dotinurad | uricosurico selettivo di ultima generazione | approvato in Giappone; non disponibile in Europa |
🔗 Collegamenti
- Escrezione Renale dell’Urato (URAT1) — 🔗 bersaglio (trasportatore)
- Management della Gotta e dell’Iperuricemia — 💊 uricosurici