Levosimendan

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Calcio-sensibilizzanti (Levosimendan). Il meccanismo di sensibilizzazione della troponina C sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-12.

Classe: calcio-sensibilizzante e apri-canali del potassio ATP-dipendenti (inodilatatore) · ATC: C01CX08 · Nomi commerciali (IT): Simdax · PubChem CID 3033825

Perché questa molecola

È l’unico calcio-sensibilizzante arrivato davvero in clinica: delle tre molecole della classe, il sulmazol non è mai stato commercializzato e il pimobendan è finito nell’uso veterinario. Ha però due caratteristiche proprie che la nota di classe non copre.

La prima è farmacocinetica, ed è quasi unica in cardiologia: il levosimendan ha un’emivita di circa 1,5 ore, ma il suo effetto dura giorni. Il motivo è un metabolita attivo, OR-1896, con emivita di ~80 ore, che eredita le proprietà del farmaco madre. È uno dei pochissimi farmaci cardiovascolari la cui azione prolungata non appartiene alla molecola somministrata — si infonde per 24 ore e il paziente ne beneficia per una settimana.

La seconda è che non ha un solo meccanismo ma tre, e uno di essi è la ragione dell’ipotensione che si osserva in corsia: l’apertura dei canali del potassio ATP-dipendenti nel muscolo liscio vascolare.

Struttura

Struttura 2D del levosimendan (PubChem CID 3033825). Formula C₁₄H₁₂N₆O, PM 280,28 g/mol.

È un derivato piridazinone-dinitrile: l’enantiomero levogiro (da cui il prefisso levo-) è quello attivo sulla troponina C.

Farmacodinamica

Catena d’azione: levosimendan → si lega alla troponina C del cardiomiocita quando questa ha già legato il calcio (cioè in sistole) → ne stabilizza la conformazione attiva → il complesso troponina-tropomiosina resta più a lungo nella posizione che libera i siti dell’actina → più forza di contrazione a parità di calcio, senza aumentarne la concentrazione intracellulare.

flowchart TD
  A["levosimendan"] --> B["troponina C cardiaca<br/>(legame calcio-dipendente, in sistole)"]
  B --> C["stabilizza la conformazione attiva<br/>del complesso troponina–tropomiosina"]
  C --> D["↑ contrattilità a parità di Ca²⁺ intracellulare"]
  D --> E["nessun sovraccarico di calcio<br/>→ nessun rilassamento compromesso, basso rischio proaritmico"]
  A --> F["canali K-ATP del muscolo liscio vascolare"]
  F --> G["iperpolarizzazione → vasodilatazione<br/>arteriosa, venosa e coronarica"]
  G --> H["↓ precarico e postcarico"]
  G -.-> I["⚠️ ipotensione, cefalea"]
  A --> J["canali K-ATP mitocondriali"]
  J --> K["effetto cardioprotettivo / anti-ischemico"]
  A -.->|solo a dosi sovraterapeutiche| L["debole inibizione della PDE3"]

I tre meccanismi, in ordine di importanza:

1. Sensibilizzazione della troponina C — l’effetto inotropo. Il dettaglio elegante è che il legame è calcio-dipendente: il farmaco agisce in sistole, quando il calcio è alto, e si stacca in diastole, quando il calcio scende. Per questo non compromette il rilassamento — l’obiezione classica a qualunque calcio-sensibilizzante.
2. Apertura dei canali K-ATP vascolari — l’effetto vasodilatante, che riduce precarico e postcarico e spiega l’ipotensione fra le reazioni avverse.
3. Apertura dei canali K-ATP mitocondriali — l’effetto cardioprotettivo/anti-ischemico.

Una debole inibizione della PDE3 esiste, ma solo a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche: non è il meccanismo con cui il farmaco lavora nel paziente.

Perché tutto questo conta. Gli inotropi che alzano il calcio (dobutamina, milrinone, digossina) comprano contrattilità pagandola in aritmie e consumo di ossigeno. Il levosimendan ottiene la forza senza aggiungere calcio: è il tentativo di rompere quel compromesso.

Farmacocinetica

• Somministrazione: endovenosa; la biodisponibilità orale sarebbe alta (~85%) ma la via orale non è in uso clinico.
• Legame proteico: ~97–98%.
• Emivita del farmaco madre: ~1–1,5 ore; clearance totale 175–250 mL/h/kg.
• Metabolita attivo: il levosimendan è coniugato ed escreto in gran parte immodificato, ma una quota è ridotta nell’intestino a OR-1855, poi acetilata a OR-1896, attivo e con emivita di ~80 ore. È OR-1896 a mantenere l’effetto emodinamico per 7–9 giorni dopo un’infusione di 24 ore.
• Eliminazione: metaboliti per via urinaria e fecale.

Posologia e monitoraggio

Dose di carico 6–12 µg/kg endovena in 10 minuti (si usa la dose bassa, 6 µg/kg, se il paziente è già in terapia con vasodilatatori o inotropi, per non farlo cadere di pressione), seguita da infusione continua di 0,1 µg/kg/min, riducibile a 0,05 se la risposta è eccessiva o aumentabile a 0,2 se serve più effetto emodinamico. Durata raccomandata: 24 ore.

Monitoraggio di pressione arteriosa, frequenza ed ECG, di potassiemia ed emoglobina. Il monitoraggio va proseguito almeno 4–5 giorni dopo la fine dell’infusione — proprio a causa del metabolita a lunga emivita, l’effetto (e l’ipotensione) può comparire o persistere quando la pompa è già stata staccata.

Tossicità

• Ipotensione — la più frequente, diretta conseguenza dell’apertura dei canali K-ATP vascolari.
• Cefalea — stesso meccanismo, vasodilatazione.
• Tachicardia, extrasistolia, fibrillazione atriale e altre aritmie; allungamento del QTc a dosi elevate (≥ 0,4 µg/kg/min) o con infusioni oltre le 24 ore.
• Ipokaliemia — da sorvegliare perché amplifica il rischio aritmico.
• Anemia, capogiri, nausea.
• Costo elevato rispetto agli altri inotropi: è un fattore reale nella scelta.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipotensione grave e tachicardia; ostruzioni meccaniche che impediscono il riempimento o lo svuotamento ventricolare (stenosi valvolari severe, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva); insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min); insufficienza epatica severa; anamnesi di torsione di punta.
• Prima di iniziare: correggere ipovolemia e ipokaliemia.
• Gruppi speciali: non raccomandato sotto i 18 anni; nell’anziano non serve aggiustamento di dose; nell’insufficienza renale o epatica lievi-moderate, cautela — il metabolita attivo può accumularsi.
• Interazioni rilevanti: effetto ipotensivo additivo con nitrati, ACE-inibitori, diuretici e altri vasodilatatori; cautela con i farmaci che allungano il QT e con altri antiaritmici.
• Antidoto: nessuno. In caso di ipotensione o tachicardia si riduce o si sospende l’infusione, si riempie il paziente e si sostiene il circolo — tenendo presente che, per via di OR-1896, la sospensione non spegne l’effetto in tempi brevi.

Posto in terapia

Scompenso cardiaco cronico severo acutamente riacutizzato, per via endovenosa e in ambiente monitorato, quando la terapia convenzionale non basta. Nelle linee guida europee sullo scompenso acuto è un’opzione di raccomandazione debole (classe IIb): gli studi (REVIVE, SURVIVE) hanno mostrato un miglioramento emodinamico e sintomatico, ma non un beneficio chiaro sulla sopravvivenza rispetto agli inotropi tradizionali. È particolarmente considerato nel paziente β-bloccato, perché — come il milrinone — agisce senza passare dal recettore β.

🔗 Compare in

• Calcio-sensibilizzanti (Levosimendan) — nota di classe, il meccanismo della troponina C.
• Farmaci Inotropi Positivi (Generalità) — il posto degli inotropi nella terapia dello scompenso.
• Contrazione del Muscolo Liscio (MLCK e MLCP) — il ruolo del calcio nella contrazione.

Fonti: PubChem CID 3033825 (struttura, formula, ATC C01CX08); SmPC europeo Simdax per posologia, controindicazioni e monitoraggio; Antoniades et al., Curr Drug Metab 2009 (PMID 19275545) per la farmacocinetica e il metabolita OR-1896. Consultate il 2026-08-12.