Zidovudina

Zidovudina (AZT)

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Terapia Antiretrovirale (HIV). Il

meccanismo di terminazione di catena sta in Terminatori di Catena (Analoghi Nucleosidici): qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: NRTI — inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (analogo della timidina) · ATC: J05AF01 · Nomi commerciali (IT): Retrovir · PubChem CID 35370

Perché questa molecola

È il capostipite assoluto della terapia antiretrovirale e il farmaco su cui si sono imparate, una per una, tutte le regole che oggi governano il trattamento dell’HIV.

Approvata nel 1987 come prima breakthrough therapy della FDA, in tempi record e sotto la pressione delle associazioni di pazienti, inaugurò l’era antiretrovirale. Ma la sua emivita breve imponeva 2–3 somministrazioni al giorno, e da lì nacque l’osservazione che regge ancora tutta la disciplina: meno somministrazioni quotidiane → più aderenza → meno resistenza → più successo virologico. Fu anche il farmaco su cui si scoprì che la dose approvata era troppo alta: la riduzione posologica mantenne l’efficacia dimezzando la tossicità.

Il suo secondo lascito è negativo ed è ciò che l’ha tolta dalla prima linea: è l’NRTI più mielotossico, perché è anche l’unico che inibisce apprezzabilmente la DNA polimerasi γ mitocondriale.

Struttura

Struttura 2D della zidovudina (PubChem CID 35370). Formula C₁₀H₁₃N₅O₄, PM 267,24 g/mol.

È la timidina in cui l’ossidrile in 3′ è sostituito da un gruppo azidico (–N₃). Manca quindi il punto d’aggancio per il nucleotide successivo: è esattamente lì che la catena si interrompe.

Farmacodinamica

Catena d’azione: zidovudina → fosforilata dalle chinasi cellulari (timidinchinasi umana) a AZT-trifosfato → la trascrittasi inversa di HIV la scambia per timidina e la incorpora → l’assenza del 3′-OH impedisce il legame fosfodiestere successivo → terminazione di catena del DNA provirale.

flowchart TD
  A["zidovudina (profarmaco)"] -->|chinasi CELLULARI| B["AZT-trifosfato"]
  B --> C["trascrittasi inversa di HIV<br/>(ottimo substrato)"]
  C --> D["incorporazione nel DNA provirale"]
  D --> E["manca il 3'-OH: nessun legame successivo"]
  E --> F["TERMINAZIONE DI CATENA"]
  B -.->|cattivo substrato per le polimerasi umane| G["selettività"]
  B -.->|MA inibisce la DNA polimerasi gamma| H["tossicità MITOCONDRIALE<br/>anemia, neutropenia, miopatia, acidosi lattica"]

La selettività non viene dall’attivazione (la fosforilazione è cellulare, non virale, a differenza dell’Acyclovir) ma dal bersaglio: l’AZT-trifosfato è un ottimo substrato per la trascrittasi inversa e un cattivo substrato per la maggior parte delle polimerasi umane. La polimerasi γ è l’eccezione, e da lì nasce la tossicità.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~60–65%; l’assunzione con pasti grassi la riduce.
• Profarmaco: sì → attivata a trifosfato da chinasi cellulari.
• Metabolismo: glucuronazione epatica (UGT2B7) — non i CYP.
• Emivita: ~1 h nel plasma (3–4 h la forma trifosforilata intracellulare) → storicamente 2–3 somministrazioni/die, il difetto che ne ha decretato il tramonto.
• Eliminazione: renale, in gran parte come glucuronide.
• Diffusione: buona nel liquor (~50–60% del plasma) — è uno dei pochi antiretrovirali che ci arriva, e resta un argomento a suo favore nelle forme neurologiche.

Posologia e monitoraggio

250–300 mg × 2/die nell’adulto, sempre in associazione (mai in monoterapia, se non nella profilassi del neonato). Dose ridotta nell’insufficienza renale grave e nell’epatopatia.

🩸 Emocromo con formula al basale e poi periodico: è il monitoraggio che definisce il farmaco. Controllare anche transaminasi, lattato in caso di sintomi, e CPK se compare debolezza muscolare.

Tossicità

• Mielosoppressione — la tossicità caratteristica: anemia macrocitica (spesso nelle prime settimane) e neutropenia, dose-dipendenti. Il rialzo del MCV è un marcatore indiretto di aderenza al farmaco.
• Miopatia con astenia prossimale e CPK elevate, da danno mitocondriale.
• Acidosi lattica con steatosi epatica — rara ma potenzialmente fatale, effetto di classe degli NRTI legato alla polimerasi γ; l’AZT è fra i più implicati.
• Lipoatrofia (perdita di grasso sottocutaneo a volto e arti), cefalea, nausea, iperpigmentazione ungueale.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: neutropenia grave (< 750/µL) o Hb < 7,5 g/dL; ipersensibilità nota.
• Gruppi speciali: ha un ruolo storico e residuo in gravidanza — è il farmaco con cui è stata dimostrata la prevenzione della trasmissione materno-fetale (studio ACTG 076) e viene ancora usata nella profilassi del neonato esposto. Aggiustare nell’insufficienza renale.
• Interazioni rilevanti: somma di mielotossicità con Ganciclovir, cotrimossazolo, ribavirina, chemioterapici; il probenecid e il fluconazolo ne aumentano l’esposizione bloccando la glucuronazione. Antagonismo con la stavudina (competono per la stessa chinasi): associazione da evitare.
• Non esiste antidoto; il sovradosaggio si gestisce con supporto ed eventuale emodialisi (che rimuove però soprattutto il glucuronide).

Resistenza

Comparve già durante il trial di registrazione. Due meccanismi, entrambi descritti nella nota madre:

• TAM (thymidine analogue mutations): M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q — sostituzioni amminoacidiche in quattro siti della trascrittasi inversa che consentono all’enzima di escidere l’AZT già incorporata;
• varianti della trascrittasi inversa che non riconoscono più la forma fosforilata.

Le TAM danno resistenza crociata con gli altri analoghi timidinici.

Posto in terapia

Non è più un farmaco di prima linea: gli schemi attuali si costruiscono su Tenofovir/Emtricitabina più un inibitore dell’integrasi come il Dolutegravir. Resta in uso nella profilassi della trasmissione verticale, in alcuni regimi di salvage e dove il costo o la disponibilità limitano le alternative. In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Terapia Antiretrovirale (HIV) — il capostipite del 1987, prima breakthrough therapy FDA.
• Terminatori di Catena (Analoghi Nucleosidici) — analogo della timidina, esempio della classe.

Fonti: PubChem CID 35370 (struttura, formula, ATC J05AF01); EMA SmPC Retrovir e DailyMed SPL zidovudine per posologia, mielotossicità e avvertenze su acidosi lattica; DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV per il posto in terapia e le TAM. Consultate il 2026-08-14.