Cotrimossazolo (Sulfametossazolo-Trimetoprim)

Scheda-farmaco — è l'associazione con cui i sulfamidici citati in Meccanismi d'Azione degli Antibiotici sopravvivono nella pratica clinica. Il meccanismo di classe (inibizione della sintesi dell'acido folico) sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa associazione. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: associazione sulfamidico + diaminopirimidina a blocco sequenziale · ATC: J01EE01 · AWaRe: Access · Rapporto fisso: 1 parte di trimetoprim ogni 5 di sulfametossazolo (compresse 80/400 mg, forte 160/800 mg) · Nomi commerciali (IT): Bactrim · PubChem CID 5329 (sulfametossazolo) e 5578 (trimetoprim)

Perché questa molecola

I sulfamidici da soli sono oggi quasi inutilizzabili (batteriostatici e con resistenze diffusissime); il cotrimossazolo li ha resi di nuovo utili con un’idea farmacologica pura: bloccare due enzimi consecutivi della stessa via. Il risultato non è la somma dei due effetti ma un’associazione sinergica e battericida, in cui la comparsa di resistenza richiede due mutazioni indipendenti anziché una. È inoltre il farmaco di prima scelta — senza alternative equivalenti — nella polmonite da Pneumocystis jirovecii, e questo lo rende un farmaco d’esame.

Struttura

Struttura del sulfametossazolo (PubChem CID 5329). Formula C₁₀H₁₁N₃O₃S, PM 253,28 g/mol.

Struttura del trimetoprim (PubChem CID 5578). Formula C₁₄H₁₈N₄O₃, PM 290,32 g/mol.

Farmacodinamica

Catena d’azione (blocco sequenziale): il sulfametossazolo è un analogo strutturale del PABA e inibisce competitivamente la diidropteroato-sintasi; il trimetoprim inibisce la diidrofolato-reduttasi batterica un passaggio più a valle. Insieme prosciugano il pool di tetraidrofolato, cofattore indispensabile alla sintesi di timidina e quindi del DNA.

flowchart TD
  A["PABA + pteridina"] --> S1["diidropteroato-sintasi"]
  S1 --> B["acido diidrofolico"]
  B --> S2["diidrofolato-reduttasi"]
  S2 --> C["acido tetraidrofolico"]
  C --> D["timidilato → DNA batterico"]
  E["sulfametossazolo<br>(analogo del PABA)"] -.->|inibisce| S1
  F["trimetoprim"] -.->|inibisce| S2
  E --> G["blocco sequenziale = sinergia → battericida"]
  F --> G

La selettività sta tutta nel primo passaggio: la cellula umana non sintetizza folato, lo assume con la dieta, quindi il bersaglio del sulfametossazolo semplicemente non esiste nell’ospite. Il trimetoprim, che invece colpisce un enzima presente anche in noi, è selettivo per affinità: si lega alla diidrofolato-reduttasi batterica con affinità di ordini di grandezza superiore rispetto a quella umana.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: pressoché completa per entrambi i componenti; disponibile anche ev.
• Distribuzione: eccellente — polmone, prostata, rene, liquor (attraversa la barriera ematoencefalica); il trimetoprim è la più lipofila delle due e si concentra nei tessuti.
• Emivite simili (~10 h per il sulfametossazolo, ~9 h per il trimetoprim): è la ragione per cui l’associazione a rapporto fisso mantiene proporzioni utili nel tempo → 2 somministrazioni/die.
• Metabolismo: il sulfametossazolo è N-acetilato e ossidato dal CYP2C9 a un metabolita idrossilamminico reattivo, responsabile delle reazioni di ipersensibilità.
• Eliminazione: renale.

Posologia e monitoraggio

Standard nell’adulto 160/800 mg (una compressa “forte”) ogni 12 ore. Nella polmonite da P. jirovecii si usano dosi molto più alte, calcolate sul trimetoprim (15–20 mg/kg/die in 3–4 dosi) per 21 giorni; nella profilassi dell’immunodepresso basta una compressa al giorno o a giorni alterni. Aggiustamento nell’insufficienza renale. Nelle terapie prolungate: emocromo, potassiemia e creatinina.

Tossicità

• Cutanea: rash frequente; è uno dei farmaci più tipicamente implicati nelle reazioni gravi — sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
• Iperkaliemia: il trimetoprim ha struttura simile all’Amiloride e blocca il canale ENaC del dotto collettore — effetto rilevante alle dosi alte e nel paziente già in ACE-inibitori o spironolattone.
• Aumento della creatininemia senza danno renale: il trimetoprim inibisce la secrezione tubulare di creatinina; il filtrato reale non cambia (pseudo-insufficienza).
• Ematologica: anemia megaloblastica, leucopenia, trombocitopenia — da deplezione di folati, prevenibile con acido folinico.
• Emolisi nel deficit di G6PD.
• Kernittero nel neonato: il sulfametossazolo spiazza la bilirubina dall’albumina.

Resistenza

Ampiamente diffusa e mediata da integroni: geni sul (diidropteroato-sintasi alternativa insensibile) e dfr (diidrofolato-reduttasi modificata), spesso co-trasportati con altre resistenze sullo stesso elemento mobile — un esempio tipico di co-resistenza (Meccanismi di Resistenza agli Antibiotici (Acquisita e Intrinseca)). Alcuni batteri aggirano il blocco captando timidina preformata dall’ambiente (escape).

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: allergia ai sulfamidici; terzo trimestre di gravidanza e neonato < 2 mesi (kernittero); grave insufficienza epatica o renale; discrasie ematiche.
• Gruppi speciali: primo trimestre → il trimetoprim è antifolico, rischio di difetti del tubo neurale; anziano in politerapia → sorvegliare la potassiemia.
• Interazioni rilevanti: ⚠️ warfarin — inibizione del CYP2C9 con forte aumento dell’INR; metotrexato — spiazzamento dal legame proteico e blocco della stessa via, con rischio di tossicità midollare grave; ACE-inibitori, sartani, spironolattone → iperkaliemia; fenitoina → aumento dei livelli.

Posto in terapia

Prima scelta assoluta nella polmonite da Pneumocystis jirovecii (terapia e profilassi nell’immunodepresso) e nella nocardiosi; alternativa nella toxoplasmosi. In terapia comune: infezioni urinarie non complicate, prostatiti, infezioni cutanee da MRSA acquisito in comunità, riacutizzazioni bronchitiche. Categoria Access WHO (Classificazione WHO degli Antibiotici (Access-Watch-Reserved)) e farmaco essenziale OMS.

🔗 Compare in

• Meccanismi d’Azione degli Antibiotici — inibizione della sintesi dell’acido folico.
• Meccanismi di Resistenza agli Antibiotici (Acquisita e Intrinseca) — geni sul/dfr e co-resistenza.

Fonti: PubChem CID 5329 e 5578 (strutture, formule); EMA SmPC e DailyMed SPL per posologia, tossicità e interazioni; WHO AWaRe 2023 e WHO Essential Medicines List per la categoria e le indicazioni. Consultate il 2026-08-14.