Clozapina

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Antipsicotici di Seconda e Terza Generazione.

Il meccanismo di classe (antagonismo D2/5-HT2A) sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-08.

Classe: antipsicotico atipico di seconda generazione, dibenzodiazepina; MARTA (multi-acting receptor targeted antipsychotic) · ATC: N05AH02 · Nomi commerciali (IT): Leponex · PubChem CID 135398737

Perché questa molecola

La clozapina è insieme il capostipite degli atipici e il farmaco più difficile da gestire della psichiatria — ed è esattamente lo stesso motivo a spiegare le due cose.

• È l’unico antipsicotico con efficacia dimostrata nella schizofrenia resistente (fallimento di almeno due antipsicotici a dose e durata adeguate: circa un terzo dei pazienti), e l’unico con un effetto documentato di riduzione del rischio suicidario. Nessun farmaco l’ha superata in 50 anni.
• È il farmaco con cui Reazioni Idiosincrasiche illustra l’agranulocitosi: una neutropenia grave, non dose-dipendente, che nello ~0,8% dei pazienti può essere fatale. Ritirata dal mercato nel 1975 dopo una serie di decessi in Finlandia, è stata reintrodotta nel 1990 con l’invenzione che ne ha permesso il ritorno: un registro nazionale che vincola la dispensazione del farmaco all’esito dell’emocromo.

È il caso in cui la reazione avversa non ha fatto sparire il farmaco ma ne ha ridisegnato la prescrizione.

Struttura

Struttura 2D della clozapina (PubChem CID 135398737). Formula C₁₈H₁₉ClN₄, PM 326,8 g/mol.

Nucleo dibenzodiazepinico triciclico con una piperazina metilata. La struttura ingombrante e la relativa “sporcizia” recettoriale — affinità apprezzabile per oltre una dozzina di recettori — sono la firma dei MARTA, e la ragione sia dell’efficacia sia dell’elenco di effetti avversi qui sotto.

Farmacodinamica

Catena d’azione: clozapina → occupa i recettori D2 in modo debole e con dissociazione rapida (occupazione striatale solo 20-60%, contro l’80%+ degli antipsicotici tipici) → nessun blocco nigrostriatale sostenuto → nessun parkinsonismo iatrogeno, nessuna iperprolattinemia; contemporaneamente blocca in modo forte 5-HT2A, D4, M1-M4, H1 e α1.

flowchart TD
  A["clozapina"] --> B["antagonismo D2 DEBOLE<br/>dissociazione rapida, occupazione 20-60%"]
  A --> C["antagonismo 5-HT2A forte"]
  A --> D["antagonismo D4, M1-M4, H1, α1"]
  B --> E["✅ effetto antipsicotico<br/>SENZA parkinsonismo né iperprolattinemia"]
  C --> E
  C --> F["✅ efficacia sui sintomi negativi<br/>e nella schizofrenia RESISTENTE"]
  D --> G["⚠️ sedazione (H1) · ipotensione ortostatica (α1)"]
  D --> H["⚠️ SCIALORREA notturna (agonismo M4)"]
  A --> I["metabolita nitrenio-reattivo sul neutrofilo,<br/>su substrato immunogenetico"]
  I --> J["⚠️ AGRANULOCITOSI IDIOSINCRASICA<br/>non dose-dipendente"]

Il basso legame D2 è ciò che distingue la clozapina da ogni altro antipsicotico: è il motivo per cui non dà discinesie né parkinsonismo iatrogeno ed è l’unica utilizzabile nella psicosi del paziente parkinsoniano.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~50-60%, per effetto di primo passaggio.
• Metabolismo: epatico. CYP1A2 è la via principale (accessoriamente 3A4 e 2D6) → N-desmetilclozapina (norclozapina), metabolita attivo.
• ⚠️ Il fumo di sigaretta induce il CYP1A2 (per gli idrocarburi policiclici aromatici, non per la nicotina). Conseguenza clinica sottovalutata: un paziente stabilizzato che smette di fumare — o viene ricoverato in un reparto dove non si fuma — può raddoppiare la clozapinemia in pochi giorni, con sedazione grave e rischio di convulsioni. Il contrario vale per chi riprende a fumare, con ricaduta psicotica.
• Emivita: ~12 h → 1-2 somministrazioni/die, con la quota maggiore la sera.
• Eliminazione: renale e fecale, come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

Titolazione lentissima e obbligata: si parte da 12,5 mg la sera e si sale di 25-50 mg al giorno, in 2-3 settimane, fino a 300-450 mg/die. Salire in fretta significa ipotensione grave e collasso. ⚠️ Monitoraggio ematologico vincolante (registro AIFA): emocromo prima della prima dose, poi settimanale per le prime 18 settimane, poi almeno mensile per tutta la durata della terapia e per 4 settimane dopo la sospensione. Il farmaco viene dispensato solo dietro esibizione dell’emocromo in regola: neutrofili <1500/mm³ → sospensione. TDM utile: livelli >350 ng/mL correlano con la risposta. Nelle prime 8 settimane: troponina e PCR settimanali per intercettare la miocardite.

Tossicità

• ⚠️ Agranulocitosi / neutropenia grave (~0,8%): rischio massimo fra la 6ª e la 18ª settimana. È la ragione del registro.
• ⚠️ Miocardite — tipicamente nelle prime 8 settimane, subdola (febbre, malessere, tachicardia, dispnea: sembra un’influenza) e potenzialmente fatale; più tardivamente cardiomiopatia dilatativa.
• Convulsioni dose-dipendenti (fino al 5% sopra i 600 mg/die): abbassa la soglia epilettogena più di ogni altro antipsicotico.
• Sindrome metabolica marcata: aumento di peso importante, dislipidemia, diabete di tipo 2. È fra i peggiori della classe.
• Scialorrea notturna paradossa in un farmaco fortemente antimuscarinico (mediata dall’agonismo M4): frequente, socialmente invalidante, spesso il motivo per cui il paziente smette.
• ⚠️ Stipsi grave fino all’ileo paralitico, per il potente effetto antimuscarinico intestinale: è una causa di morte più frequente dell’agranulocitosi e sistematicamente sottovalutata. Richiede profilassi con lassativi.
• Sedazione, ipotensione ortostatica, tachicardia, febbre benigna transitoria all’inizio, enuresi notturna.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: storia di neutropenia o agranulocitosi da farmaci; impossibilità di eseguire i controlli ematologici; epilessia non controllata; ileo paralitico; miocardiopatia; psicosi alcolica o tossica; depressione midollare.
• Gruppi speciali: anziano — massima cautela (ipotensione, sedazione, stipsi); gravidanza solo se indispensabile.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ Inibitori del CYP1A2 — fluvoxamina (la più potente: può triplicare i livelli), Ciprofloxacina, caffeina ad alte dosi → intossicazione.
  • ⚠️ Fumo di sigaretta — vedi farmacocinetica: la variabile più sottovalutata della terapia.
  • Carbamazepina → doppio problema: induce il metabolismo e somma il rischio di depressione midollare. Associazione da evitare.
  • Benzodiazepine → in associazione all’inizio della titolazione sono stati descritti collasso e arresto respiratorio.
  • Altri farmaci mielotossici, e antimuscarinici (rischio additivo di ileo).
• Antidoto: nessuno. L’agranulocitosi si tratta con sospensione immediata, isolamento e G-CSF.

Posto in terapia

Schizofrenia resistente al trattamento — l’indicazione registrata, dopo il fallimento di almeno due antipsicotici. Riduzione del comportamento suicidario nella schizofrenia e nel disturbo schizoaffettivo. Psicosi nella malattia di Parkinson, dove è di fatto l’unica opzione che non peggiori i sintomi motori (vedi Agonisti Dopaminergici (Parkinson)). Non è mai un farmaco di prima linea, ma nella sua nicchia è insostituibile. In commercio in Italia, dispensazione vincolata al registro.

🔗 Compare in

• Antipsicotici di Seconda e Terza Generazione — la nota di classe, di cui è il capostipite.
• Reazioni Idiosincrasiche — l’agranulocitosi come reazione non dose-dipendente.
• Reazioni Avverse di Tipo C (croniche) — il confronto con gli antipsicotici che danno parkinsonismo iatrogeno.
• Citocromi P450 e Ciprofloxacina — il CYP1A2 e le sue interazioni.

Fonti: PubChem CID 135398737 (struttura, formula, ATC N05AH02); EMA SmPC Leponex e DailyMed SPL per titolazione, schema di monitoraggio ematologico, miocardite, convulsioni e interazioni; condizioni di dispensazione del registro AIFA per la clozapina; sbobina 07 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-08.