Antipsicotici di Seconda e Terza Generazione
Gli antipsicotici di prima generazione risolvono l’iperdopaminergia della via mesolimbica, ma essendo antagonisti D2 puri e non selettivi per via bloccano la dopamina anche dove serve — nella via nigrostriatale (sintomi extrapiramidali) e tuberoinfundibolare (iperprolattinemia). Le generazioni successive nascono per separare l’effetto antipsicotico dal blocco dopaminergico indiscriminato, e lo fanno con due strategie diverse.
Human dopamine D2 receptor in complex with spiperone (PDB 7DFP). Lo spiperone è un antagonista D2 puro ad altissima affinità: è la fotografia del legame che la seconda e la terza generazione cercano di allentare — con la dissociazione rapida le prime, con l’agonismo parziale le seconde.
Seconda generazione (atipici): antagonismo D2 + 5-HT2A
La strategia è aggiungere un antagonismo serotoninergico al blocco D2. Il razionale: la serotonina, tramite i recettori 5-HT2A, inibisce tonicamente il rilascio di dopamina nella via nigrostriatale. Bloccando il 5-HT2A si toglie questo freno, e la dopamina liberata nello striato dorsale compete con il farmaco per il recettore D2 — riducendo i sintomi extrapiramidali proprio dove servirebbe conservare la trasmissione. Nella via mesolimbica, dove il tono dopaminergico è patologicamente alto, il blocco D2 prevale comunque.
Il secondo elemento che li distingue è l’affinità più bassa e la dissociazione più rapida dal D2 (fast-off): occupano il recettore quanto basta per l’effetto antipsicotico, ma se ne staccano abbastanza in fretta da lasciar passare i picchi fisiologici di dopamina.
Molecole: risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasidone, clozapina, paliperidone, lurasidone, asenapina.
Il prezzo pagato è uno spostamento del profilo di tossicità: meno extrapiramidali, ma molto più sindrome metabolica — aumento di peso, dislipidemia, insulino-resistenza e diabete (massimi con olanzapina e clozapina, minimi con ziprasidone, lurasidone e aripiprazolo). Non sono quindi “migliori” in assoluto: hanno effetti avversi diversi, in parte più insidiosi perché si manifestano negli anni.
La clozapina è un caso a sé: è l’unico antipsicotico con efficacia dimostrata nella schizofrenia resistente (dopo il fallimento di due antipsicotici adeguati) e l’unico che riduce la mortalità per suicidio. Il limite è l’agranulocitosi (~1%), che impone un emocromo settimanale per le prime 18 settimane e poi mensile a vita, con registro dedicato.
Terza generazione: agonisti parziali D2
La strategia cambia natura. Invece di bloccare il recettore, si usa un agonista parziale D2, che si comporta diversamente a seconda del tono dopaminergico locale. È l’applicazione clinica più elegante del concetto:
- dove c’è iperdopaminergia (striato ventrale / via mesolimbica) l’agonista parziale, competendo con una dopamina abbondante e più efficace di lui, si comporta di fatto da antagonista → riduce i sintomi positivi;
- dove il tono è normale o ridotto (striato dorsale, via nigrostriatale; corteccia prefrontale) la sua attività intrinseca si somma a quella scarsa dopamina disponibile → si comporta da agonista → non provoca sintomi extrapiramidali e non peggiora i sintomi negativi.
Sono per questo definiti stabilizzatori del sistema dopaminergico: non spingono il sistema in una direzione, lo riportano verso un livello intermedio.
Molecole: aripiprazolo (il capostipite), cariprazina, brexpiprazolo.
Confronto delle tre generazioni
| 1ª generazione | 2ª generazione | 3ª generazione | |
|---|---|---|---|
| Meccanismo D2 | antagonista puro | antagonista fast-off | agonista parziale |
| Altri bersagli | — (spesso anti-H1, anti-M, anti-α1) | antagonismo 5-HT2A | 5-HT2A antagonista, 5-HT1A agonista parziale |
| Sintomi extrapiramidali | frequenti e gravi | ridotti | minimi |
| Iperprolattinemia | marcata | variabile (alta col risperidone) | assente o ridotta |
| Sindrome metabolica | modesta | marcata (olanzapina, clozapina) | modesta |
| Effetto tipico proprio | discinesia tardiva | ↑ peso, diabete | acatisia, insonnia |
| Esempi | Aloperidolo, Clorpromazina | Risperidone, Olanzapina, Clozapina | Aripiprazolo, Cariprazina |
Nessuna generazione ha soppiantato le precedenti: la scelta si fa sul profilo di effetti avversi accettabile per quel paziente, non su una gerarchia di efficacia — che, con la sola eccezione della clozapina nella forma resistente, è sostanzialmente sovrapponibile tra le molecole.
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Clozapina | il capostipite degli atipici; l’unica efficace nella schizofrenia resistente | agranulocitosi → emocromo a registro; miocardite nelle prime 8 settimane; CYP1A2, il fumo ne dimezza i livelli |
| Olanzapina | l’atipico più efficace dopo la clozapina | la peggiore sindrome metabolica della classe; ⚠️ sindrome post-iniezione col LAI |
| Risperidone | il più usato; disponibile long-acting iniettabile | l’unico atipico con iperprolattinemia marcata; sopra 6 mg/die perde l’atipicità |
| Quetiapina | molto sedativo, bassa affinità D2; cambia farmaco con la dose | il metabolita norquetiapina inibisce il NET → attiva nella depressione bipolare |
| ziprasidone | metabolicamente neutro | allunga il QTc; va assunto col cibo (biodisponibilità raddoppia) |
| lurasidone | metabolicamente neutro, indicato nella depressione bipolare | anche lui richiede assunzione col cibo |
| paliperidone | metabolita attivo del risperidone | eliminazione renale, non epatica |
| asenapina | somministrazione sublinguale obbligata | biodisponibilità orale ~2% per primo passaggio |
| Aripiprazolo | capostipite della terza generazione, agonista parziale D2 | acatisia al posto degli extrapiramidali |
| Cariprazina | agonista parziale con preferenza D3 | efficace sui sintomi negativi |
| brexpiprazolo | agonista parziale, meno acatisia dell’aripiprazolo | — |
🔗 Collegamenti
- Farmaci Antipsicotici (Antagonisti D2) — ⬆️ la prima generazione e i suoi limiti
- Agonista Parziale — 🔗 il principio farmacodinamico della terza generazione
- Vie Dopaminergiche — 📋 le quattro vie e il perché della selettività
- Recettori della Dopamina — 🔗 il bersaglio D2
- Recettori Serotoninergici e Razionale dei Bloccanti Recettoriali — 🔗 il ruolo del 5-HT2A
- Sistemi Neurotrasmettitoriali nella Schizofrenia — 🔗 il contesto patogenetico