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Dupilumab

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Dupilumab

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Asma Eosinofila e Bersagli Citochinici.

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-15.

Classe: anticorpo monoclonale IgG4 interamente umano anti-IL-4Rα · ATC: D11AH05 · Nome commerciale (IT): Dupixent · struttura: PDB 6WGL

Perché questa molecola

È il biologico che corrisponde all’altro bersaglio citato dalla nota madre — il recettore dell’IL-13 — ma lo raggiunge per una strada più intelligente: non lega l’IL-13, e nemmeno l’IL-4. Lega la catena α del recettore dell’IL-4, che è la subunità condivisa da due recettori diversi:

  • il recettore di tipo I (IL-4Rα + γc), che risponde all’IL-4;
  • il recettore di tipo II (IL-4Rα + IL-13Rα1), che risponde a IL-4 e IL-13.

Bloccando l’IL-4Rα, un solo anticorpo spegne entrambe le citochine. È il motivo per cui il dupilumab funziona dove gli anti-IL-13 puri — lebrikizumab e tralokinumab — hanno fallito nell’asma: colpire una sola delle due lascia all’altra la possibilità di sostituirla.

Il secondo delta è la larghezza del bersaglio. IL-4 e IL-13 non sono fattori di crescita di una cellula: sono le citochine architrave dell’intera infiammazione di tipo 2. Governano lo switch isotipico verso le IgE, il reclutamento degli eosinofili nel tessuto, l’iperproduzione di muco, la produzione di ossido nitrico esalato (FeNO), la fibrosi sottoepiteliale. Da qui la caratteristica clinica del farmaco: agisce su tutte le malattie T2 insieme — asma, dermatite atopica, poliposi nasale, esofagite eosinofila — che spesso convivono nello stesso paziente. È il biologico da scegliere quando l’asmatico ha anche l’eczema o i polipi.

Il terzo delta è che è l’unico biologico registrato nella BPCO, dal 2024, nel fenotipo con eosinofilia — la prima volta che un anticorpo entra in una malattia da cui, come dice la nota madre, i biologici erano esclusi.

E ha un’anomalia sua, che va conosciuta e che gli anti-IL-5 non hanno: ⚠️ fa salire gli eosinofili nel sangue, invece di abbassarli.

Struttura

Struttura cristallografica del Fab del dupilumab in complesso con il recettore α dell’IL-4 umana (PDB 6WGL, diffrazione di raggi X). Si vedono i loop CDR del Fab che occupano la superficie dell’IL-4Rα normalmente impegnata dalla citochina. Dupilumab è un’IgG4 interamente umana (suffisso -umab), un isotipo scelto perché non attiva il complemento né innesca ADCC: qui l’obiettivo è bloccare un segnale, non uccidere una cellula — l’opposto della logica del benralizumab.

Farmacodinamica

flowchart TD
  A["IL-4"] --> B["recettore tipo I: IL-4Rα + γc"]
  A --> C["recettore tipo II: IL-4Rα + IL-13Rα1"]
  D["IL-13"] --> C
  B --> E["JAK/STAT6"]
  C --> E
  E --> F["switch isotipico verso le IgE"]
  E --> G["reclutamento tissutale degli eosinofili (eotassine, VCAM-1)"]
  E --> H["iperplasia delle mucipare → IPERSECREZIONE DI MUCO"]
  E --> I["↑ FeNO, fibrosi sottoepiteliale, rimodellamento"]
  J["DUPILUMAB"] -->|blocca la subunita CONDIVISA IL-4Rα| B
  J --> C
  J --> K["spegne CONTEMPORANEAMENTE IL-4 e IL-13"]
  J -.->|blocca il reclutamento TISSUTALE| G
  G -.-> L["⚠️ gli eosinofili restano nel sangue → EOSINOFILIA TRANSITORIA"]

L’ultima freccia spiega l’anomalia: il dupilumab impedisce agli eosinofili di migrare nel tessuto, ma non ne blocca la produzione — quindi si accumulano in circolo. È un fenomeno atteso, transitorio (picco nei primi mesi, poi rientro), non un segno di fallimento. ⚠️ Diventa un problema solo se l’eosinofilia è marcata e sintomatica: raramente sono state descritte polmonite eosinofila e vasculite tipo EGPA.

Efficacia documentata (trial QUEST, VENTURE): riduzione delle riacutizzazioni ~48%, miglioramento del FEV₁ superiore a quello degli anti-IL-5 (~130-200 mL) e, in VENTURE, risparmio del corticosteroide orale indipendente dal livello di eosinofili basale. Il beneficio è massimo nei pazienti con eosinofili alti o FeNO alto.

Farmacocinetica

  • Via: sottocutanea, in penna o siringa preriempita, in autosomministrazione dopo addestramento.
  • Biodisponibilità ~64%; picco in ~1 settimana; steady state in ~16 settimane.
  • Cinetica non lineare con target-mediated drug disposition: alle basse concentrazioni l’eliminazione via bersaglio è predominante, e questo rende la clearance dose-dipendente.
  • Emivita funzionale che consente la somministrazione ogni 2 settimane; dopo la sospensione le concentrazioni diventano non rilevabili in ~10-13 settimane.
  • Eliminazione: catabolismo proteolitico. Nessun CYP diretto → nessuna interazione farmacocinetica classica. (Nota teorica: l’infiammazione cronica sopprime alcuni CYP e spegnerla potrebbe normalizzarli; l’effetto non è clinicamente rilevante, salvo attenzione per i farmaci a indice terapeutico stretto.)

Posologia e monitoraggio

Asma: dose di carico 400 o 600 mg, poi 200 o 300 mg ogni 2 settimane. I 300 mg sono richiesti nel paziente corticosteroide-dipendente o con dermatite atopica moderata-grave concomitante. BPCO: 300 mg ogni 2 settimane. Le altre indicazioni hanno schemi propri. Da monitorare:

  • eosinofili ematici al basale e periodicamente — ⚠️ qui, a differenza degli anti-IL-5, servono a intercettare l’eosinofilia indotta, non a misurare l’effetto;
  • FeNO, utile come marcatore di risposta T2;
  • riduzione graduale del corticosteroide orale;
  • sintomi oculari nel paziente con dermatite atopica.

Tossicità

  • Reazioni nel sito di iniezione (~15-18%) — le più frequenti.
  • ⚠️ Congiuntivite e cheratite — l’effetto avverso caratteristico del dupilumab, molto più frequente nella dermatite atopica (fino al 20%) che nell’asma (~2%). Va segnalata all’oculista se persistente: la cheratite non trattata può danneggiare la cornea.
  • ⚠️ Eosinofilia transitoria (vedi sopra); rarissimi casi di polmonite eosinofila e vasculite tipo EGPA, quasi sempre in concomitanza con la riduzione dello steroide orale.
  • Artralgie, segnalate nel post-marketing, a volte tali da richiedere la sospensione.
  • Herpes orale e altre infezioni erpetiche.
  • Reazioni di ipersensibilità: rare; anafilassi e malattia da siero molto rare. Nessun boxed warning.
  • Immunogenicità bassa (~5%).

⚠️ Attenzione

  • Controindicazioni: ipersensibilità al dupilumab. ⚠️ Non è un farmaco d’emergenza: nessun ruolo nell’attacco acuto. ⚠️ Non sospendere bruscamente lo steroide — è proprio in quel momento che emergono le vasculiti eosinofile.
  • Gruppi speciali: elmintiasi → trattare prima di iniziare (l’IL-4/IL-13 servono alla difesa antiparassitaria); gravidanza → i dati disponibili non mostrano segnali, si valuta caso per caso; pediatria → nell’asma da 6 anni, nella dermatite atopica da 6 mesi.
  • Interazioni: nessuna farmacocinetica rilevante. ⚠️ Vaccini vivi attenuati: evitare durante la terapia; le vaccinazioni vanno completate prima.
  • Antidoto: nessuno.

Posto in terapia

Asma grave di tipo 2 non controllata da ICS ad alte dosi + LABA (GINA Step 5), specificamente nei fenotipi con eosinofili ≥150/µL o FeNO ≥25 ppb e nel paziente corticosteroide-dipendente. È la prima scelta quando l’asma coesiste con dermatite atopica, poliposi nasale o esofagite eosinofila — un solo farmaco per tutte. BPCO: indicato dal 2024 nel fenotipo con bronchite cronica ed eosinofili ≥300/µL che riacutizza nonostante la tripla terapia inalatoria — è il primo biologico a entrare nella BPCO. In commercio in Italia, prescrizione specialistica.

🔗 Compare in

Fonti: PDB 6WGL (Fab del dupilumab in complesso con IL-4Rα umano, X-ray); EMA SmPC Dupixent e DailyMed SPL per posologia, cinetica TMDD, tossicità (congiuntivite, eosinofilia) e avvertenze; trial QUEST e VENTURE per efficacia e risparmio di corticosteroide; GINA 2024 e GOLD 2025 per il posto in terapia nell’asma e nella BPCO; sbobina 37 per il taglio didattico (bersaglio IL-13/recettore). Consultate il 2026-08-15.

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