Terfenadina

Scheda-farmaco — molecola della classe Antistaminici Anti-H1 di Seconda Generazione. Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-15.

Farmaco ritirato dal commercio (USA 1997–98, Europa a seguire). Si studia come caso di farmacovigilanza e di interazione farmacologica, non come opzione terapeutica.

Classe: antagonista H1 di seconda generazione, derivato piperidinico · ATC: R06AX12 · Nomi commerciali (storici): Seldane, Teldane · PubChem CID 5405

Perché questa molecola

È il caso che ha creato la terza generazione, ed è la ragione per cui la nota madre parla di cardiotossicità.

La terfenadina fu il primo anti-H1 non sedativo di successo. Poi si scoprì che la molecola-madre blocca il canale hERG (la corrente I_Kr del potassio), allunga il QT e può causare torsione di punta. Alle dosi normali questo non si vedeva, perché la terfenadina subisce un primo passaggio epatico così completo da essere praticamente indosabile nel plasma: quello che circola è già il suo metabolita carbossilato, la fexofenadina, che è attivo su H1 ma non su hERG.

Il disastro accadeva quando quel metabolismo si fermava. Basta un inibitore potente del CYP3A4 — eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, o anche solo il succo di pompelmo — perché la molecola-madre si accumuli e compaiano aritmie fatali in persone giovani e sane, trattate per una banale rinite allergica.

È il caso di scuola per tre concetti insieme:

• una interazione farmacocinetica che uccide, non che riduce l’efficacia;
• un profarmaco mascherato: la terfenadina è tossica, il suo metabolita è il farmaco;
• la soluzione regolatoria e industriale: ritirare la madre e commercializzare il metabolita. Da qui la terza generazione.

Struttura

Struttura 2D della terfenadina (PubChem CID 5405). Formula C₃₂H₄₁NO₂, PM 471,7 g/mol.

Una lunga catena butanolica che collega un gruppo difenilmetanolo a una piperidina N-sostituita, chiusa da un terz-butile. È proprio quel terz-butile a essere ossidato dal CYP3A4 fino ad acido carbossilico: il prodotto è la fexofenadina. La molecola intera, senza quella carica negativa, è abbastanza lipofila da infilarsi nel poro del canale hERG.

Farmacodinamica

Catena d’azione: terfenadina → (via CYP3A4) → fexofenadina → antagonismo H1 selettivo. In parallelo, la terfenadina non metabolizzata → blocco di hERG → ↑QT → torsione di punta.

flowchart TD
  A["TERFENADINA per os"] --> B["primo passaggio epatico<br/>CYP3A4 — quasi totale"]
  B --> C["FEXOFENADINA<br/>(metabolita carbossilato)"]
  C --> D["antagonismo H1 selettivo<br/>= EFFETTO TERAPEUTICO"]
  C --> E["NON blocca hERG<br/>(la carica del COOH lo impedisce)"]
  A -.->|"se il CYP3A4 è INIBITO<br/>(macrolidi, azoli, pompelmo)"| F["terfenadina accumulata<br/>in circolo"]
  F --> G["blocco del canale hERG (I_Kr)"]
  G --> H["⚠️ ↑ QT → TORSIONE DI PUNTA<br/>→ RITIRO DAL COMMERCIO"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: effettivamente nulla come molecola-madre — > 99% di primo passaggio.
• Profarmaco: di fatto sì, anche se non nasce come tale: l’attività clinica è del metabolita.
• Metabolismo: CYP3A4, ossidazione del terz-butile ad acido carbossilico.
• Emivita: ~3,5 ore la madre; ~14 ore la fexofenadina → l’effetto utile durava un giorno.
• Eliminazione: biliare/fecale il metabolita.

Tossicità

• Come anti-H1 era ben tollerata: è il motivo per cui il segnale sfuggì a lungo.
• Il problema era esclusivamente cardiaco, e solo in condizioni di metabolismo bloccato: allungamento del QT, torsione di punta, arresto cardiaco. Nessuna dose “sicura” definibile, perché il rischio non dipendeva dalla dose assunta ma dai farmaci assunti insieme.

⚠️ Attenzione

• Stato regolatorio: non in commercio. La FDA ne ha chiesto il ritiro nel 1997, contestualmente all’approvazione della fexofenadina; l’Europa ha seguito.
• Interazioni (dato storico, ed è il punto d’esame): inibitori del CYP3A4 — macrolidi tranne l’azitromicina, azoli antifungini, inibitori delle proteasi, succo di pompelmo. Vedi Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica.

Posto in terapia

Nessuno. Sostituita dal proprio metabolita, la fexofenadina, che ha l’efficacia senza la cardiotossicità. Resta nel programma come dimostrazione che un metabolita può essere più sicuro del farmaco che lo genera — l’esatto rovescio del caso dei profarmaci — e come esempio di reazione avversa emersa solo dopo la commercializzazione, accanto a ranitidina e talidomide.

🔗 Compare in

• Antistaminici Anti-H1 di Seconda Generazione — la molecola da cui viene la cardiotossicità di classe.
• Fexofenadina — il suo metabolita attivo, che l’ha sostituita.
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — l’interazione CYP3A4 più famosa della farmacologia.

Fonti: PubChem CID 5405 (struttura, formula, ATC R06AX12); FDA, ritiro dei prodotti a base di terfenadina e approvazione della fexofenadina (1997–1998); sbobina 40 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-15.