Filgrastim

Scheda-farmaco — è il «fattore di crescita» che Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche cita senza nominare, quello che induce proliferazione e mobilizzazione delle staminali prima dell'aferesi periferica.

Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: G-CSF ricombinante (fattore stimolante le colonie granulocitarie), proteina ricombinante non glicosilata prodotta in E. coli · ATC: L03AA02 · Nomi commerciali (IT): Neupogen (originatore), Zarzio, Nivestim, Accofil, Ratiograstim (biosimilari) · Bersaglio: recettore G-CSFR (CD114), UniProt P09919

Perché questa molecola

Il filgrastim è la molecola che ha reso il trapianto di staminali emopoietiche una procedura ambulatoriale. Prima, le cellule si prelevavano solo dalle creste iliache in sala operatoria e in anestesia generale; oggi nella maggior parte dei casi si ottengono da un prelievo venoso — ed è il filgrastim a rendere possibile questo passaggio.

Il suo meccanismo di mobilizzazione è più sottile di quanto suggerisca l’espressione “fattore di crescita”, e vale la pena tenerlo distinto: il filgrastim non spinge le staminali fuori dal midollo aumentandone il numero. Attiva i neutrofili midollari, che liberano proteasi (elastasi, catepsina G, MMP-9); queste tagliano l’asse CXCL12(SDF-1)–CXCR4 e la VCAM-1 che ancorano la staminale alla sua nicchia. La cellula, perso l’ancoraggio, passa nel sangue periferico. Cioè: il filgrastim mobilizza degradando il segnale di homing descritto nella nota madre, non spingendo la cellula.

Questo chiarisce anche perché il plerixafor sia il suo complemento naturale e non il suo sostituto: il plerixafor blocca direttamente il recettore CXCR4, agisce in ore invece che in giorni, e i due meccanismi sono sinergici sullo stesso asse.

Il terzo tratto distintivo è regolatorio: il filgrastim è stato il primo biosimilare approvato in Europa nella sua classe ed è oggi il caso-scuola dei biosimilari — utile da tenere accanto a Farmaci Biologici e a Allungamento dell’Emivita delle Proteine Ricombinanti, dove il pegfilgrastim è l’esempio di ingegneria dell’emivita.

Struttura

Complesso di segnalazione fra G-CSF umano e il suo recettore G-CSFR (PDB 2D9Q, raggi X 2,8 Å). Il filgrastim è la forma ricombinante del ligando raffigurato; il legame induce la dimerizzazione del recettore, primo passo della cascata JAK2-STAT.

Il G-CSF nativo è una citochina a quattro α-eliche di 174 amminoacidi (UniProt P09919). Il filgrastim, prodotto in E. coli, ne differisce per due dettagli che contano: non è glicosilato (i batteri non glicosilano) e porta una metionina N-terminale aggiuntiva. La mancata glicosilazione non tocca l’attività biologica ma riduce l’emivita — ed è il motivo per cui esiste il pegfilgrastim, la stessa proteina coniugata a polietilenglicole per sottrarla alla filtrazione glomerulare.

Farmacodinamica

Catena d’azione: filgrastim → G-CSFR sui precursori mieloidi → JAK2/STAT3-STAT5 → proliferazione e differenziamento granulocitario; in parallelo, rilascio di proteasi che rompe l’ancoraggio delle staminali alla nicchia.

flowchart TD
  A["filgrastim (G-CSF ricombinante)"] --> B["G-CSFR / CD114<br/>sui precursori mieloidi"]
  B --> C["dimerizzazione → JAK2 → STAT3/STAT5"]
  C --> D["proliferazione e differenziamento<br/>dei precursori granulocitari"]
  D --> E["↑ NEUTROFILI circolanti in 24-48 h<br/>→ ↓ durata della neutropenia"]
  C --> F["attivazione dei neutrofili midollari<br/>→ rilascio di PROTEASI<br/>(elastasi, catepsina G, MMP-9)"]
  F --> G["taglio dell'asse CXCL12(SDF-1)-CXCR4<br/>e di VCAM-1"]
  G --> H["perdita dell'ancoraggio alla NICCHIA midollare"]
  H --> I["MOBILIZZAZIONE delle CD34+<br/>nel sangue periferico → aferesi"]
  J["plerixafor"] -->|blocco DIRETTO di CXCR4| G

Il bersaglio finale è lo stesso asse su due punti diversi: è per questo che filgrastim e plerixafor si associano nei poor mobilizer.

Farmacocinetica

• Vie: sottocutanea (di elezione) o endovenosa. La sc dà concentrazioni più stabili e prolungate.
• Biodisponibilità sc: ~60-70%; picco in 2-8 ore.
• ⚠️ Eliminazione a doppio meccanismo: filtrazione renale + clearance mediata dal recettore sui neutrofili stessi. Quest’ultima è saturabile e auto-regolata: più neutrofili ci sono, più farmaco viene rimosso. La cinetica è quindi non lineare e il sistema si autolimita — un elegante meccanismo di sicurezza intrinseco.
• Emivita: ~3,5 ore, che impone la somministrazione giornaliera. Il pegfilgrastim (emivita 15-80 h, clearance quasi esclusivamente recettore-mediata) permette una singola dose per ciclo.
• Non richiede aggiustamento nell’insufficienza renale o epatica.

Posologia e monitoraggio

Mobilizzazione per aferesi (donatore sano o paziente autologo): 10 µg/kg/die sc per 4-6 giorni, con aferesi tipicamente in 5ª giornata, quando le CD34+ circolanti sono al picco. Neutropenia da chemioterapia: 5 µg/kg/die sc, iniziando almeno 24 ore dopo la fine della chemio e proseguendo fino al recupero dei neutrofili. Dopo trapianto di midollo: 10 µg/kg/die per accelerare l’attecchimento.

⚠️ Da monitorare: emocromo con conta CD34+ (guida il giorno dell’aferesi), ⚠️ dolore osseo (l’effetto avverso più frequente e più sottovalutato), volume splenico in caso di dolore in ipocondrio sinistro, piastrine, funzione respiratoria.

Tossicità

• Molto comune: ⚠️ dolore osseo e muscoloscheletrico (fino al 30% e più; dovuto all’espansione del compartimento midollare). Risponde in genere al paracetamolo o ai FANS; è la causa principale di scarsa aderenza nel donatore sano.
• Comuni: cefalea, astenia, febbre, aumento di LDH, ALP, ⚠️ acido urico (turnover cellulare), reazioni nel sito di iniezione, trombocitopenia lieve.
• ⚠️ Rottura di milza (preceduta da splenomegalia): rara ma potenzialmente fatale, ed è l’avvertenza che pesa di più nel donatore sano — una persona che non ha alcun beneficio personale dalla procedura. Qualsiasi dolore in ipocondrio sinistro o alla spalla sinistra va indagato con imaging.
• ⚠️ ARDS / infiltrati polmonari con l’aumento rapido dei neutrofili.
• Rari: vasculiti cutanee, sindrome di Sweet, ⚠️ crisi falcemica nei portatori di anemia a cellule falciformi, sindrome da aumentata permeabilità capillare.
• Questione della leucemogenicità: non è dimostrato un aumento di leucemie nei donatori sani seguiti a lungo termine; nei pazienti con neutropenia congenita severa l’aumentato rischio di MDS/LMA è attribuito prevalentemente alla malattia di base.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità a G-CSF o derivati; ⚠️ non somministrare nelle 24 ore precedenti o successive alla chemioterapia citotossica — i precursori messi in ciclo dal G-CSF sono proprio quelli più vulnerabili al citotossico.
• Gruppi speciali: ⚠️ anemia falciforme — rischio di crisi; donatore sano — il rapporto rischio/beneficio va valutato con particolare rigore, con consenso informato dedicato e follow-up; usabile in età pediatrica.
• ⚠️ Interazioni rilevanti: ⚠️ interferisce con l’interpretazione della scintigrafia ossea (l’iperattività midollare simula lesioni) e con la PET. L’associazione con il plerixafor è sinergica e prevista dai protocolli. Non ha interazioni metaboliche (è una proteina).
• Nota sui biosimilari: filgrastim e biosimilari sono considerati intercambiabili nelle indicazioni approvate; filgrastim e pegfilgrastim non lo sono — differiscono per emivita e schema posologico.

Posto in terapia

Standard per la mobilizzazione delle CD34+ prima dell’aferesi periferica, sia nel donatore allogenico sia nel paziente autologo che deve conservare le proprie cellule prima di una chemioterapia ablativa (vedi Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche). Standard per la profilassi e il trattamento della neutropenia febbrile da chemioterapia e per accelerare l’attecchimento post-trapianto. Nei poor mobilizer si aggiunge il plerixafor.

🔗 Compare in

• Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche — il fattore di crescita dell’aferesi periferica.
• Plerixafor — l’altro farmaco dello stesso asse, con meccanismo diretto.
• Farmaci Biologici — proteina ricombinante e caso-scuola dei biosimilari.
• Allungamento dell’Emivita delle Proteine Ricombinanti — il pegfilgrastim come esempio di pegilazione.

Fonti: PDB 2D9Q (struttura del complesso G-CSF/G-CSFR, raggi X 2,8 Å); UniProt P09919 per la sequenza e la struttura a quattro eliche del G-CSF umano; EMA SmPC di Neupogen e Zarzio e DailyMed SPL per posologia, farmacocinetica non lineare e avvertenze (rottura splenica, ARDS, anemia falciforme); linee guida EBMT/ASTCT per gli schemi di mobilizzazione; sbobina 36 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.