Insulina Degludec

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Insuline (Terapia Sostitutiva). Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: analogo dell’insulina umana ad azione ultra-prolungata (basale) · ATC: A10AE06 · Nomi commerciali (IT): Tresiba (U100 e U200); in associazione con liraglutide, Xultophy · PubChem CID 118984462

Perché questa molecola

È l’insulina basale a durata più lunga disponibile — oltre 42 ore — e la sua importanza clinica non sta tanto nella durata quanto in ciò che la durata consente: la flessibilità dell’orario. È l’unica insulina che il paziente può iniettare a orari diversi da un giorno all’altro (purché passino almeno 8 ore fra due dosi) senza perdere il controllo glicemico. Per chi lavora su turni, per l’adolescente, per l’anziano assistito da caregiver diversi, questo cambia l’aderenza più di qualunque guadagno farmacodinamico.

Il meccanismo è il terzo dei tre modi di prolungare un’insulina, e il più raffinato. Come la detemir è acilata — des-B30 con un diacido esadecandioico legato alla Lys(B29) tramite uno spaziatore γ-glutammico — ma il diacido, avendo due gruppi carbossilici, permette ai di-esameri di concatenarsi l’uno all’altro. Nel flacone, in presenza di fenolo e zinco, la molecola sta in di-esameri stabili; appena iniettata il fenolo diffonde via e i di-esameri si assemblano in lunghi multiesameri solubili, una collana che si trova come deposito nel sottocute. Da lì lo zinco diffonde lentamente, i monomeri si staccano uno alla volta dalle estremità, e il rilascio è lentissimo e regolare. In circolo, come per la detemir, il diacido lega l’albumina, aggiungendo un secondo tampone.

Il risultato misurabile è una variabilità farmacodinamica quattro volte minore di quella della glargine U100, e nei trial (SWITCH 1 e 2, BEGIN) una riduzione significativa delle ipoglicemie notturne. Lo studio DEVOTE ne ha confermato la sicurezza cardiovascolare rispetto alla glargine.

Struttura

Assemblaggio in esameri, di-esameri e multiesameri lineari di un’insulina acilata ingegnerizzata (insulina degludec) — PDB 4AJX. È esattamente la struttura a collana che si forma nel sottocute dopo la diffusione del fenolo, e che costituisce il deposito da cui i monomeri si liberano lentamente. Formula C₂₇₄H₄₁₁N₆₅O₈₁S₆, PM 6104 g/mol (PubChem CID 118984462).

Farmacodinamica

Catena d’azione: insulina degludec (di-esameri in flacone, con fenolo e zinco) → iniettata nel sottocute il fenolo diffonde via → i di-esameri si concatenano tramite il diacido esadecandioico in multiesameri lineari solubili → lo zinco diffonde lentamente e i monomeri si staccano dalle estremità → assorbimento estremamente lento e costante → in circolo il legame all’albumina aggiunge un secondo serbatoio → legame al recettore dell’insulina → soppressione della produzione epatica di glucosio → glicemia basale piatta per oltre 42 ore.

flowchart TD
  A["insulina degludec: des-B30 + diacido esadecandioico su Lys(B29)"] --> B["nel flacone: di-esameri stabilizzati da fenolo e zinco"]
  B --> C["iniezione sc: il fenolo diffonde via"]
  C --> D["di-esameri si concatenano in multiesameri lineari solubili"]
  D --> E["lo zinco diffonde lentamente, i monomeri si staccano dalle estremita"]
  E --> F["assorbimento lentissimo e costante"]
  A --> G["il diacido lega anche l'albumina in circolo"]
  G --> H["secondo serbatoio tamponante"]
  F --> I["emivita ~25 h, durata > 42 h, profilo piatto"]
  H --> I
  I --> L["variabilita 4 volte minore della glargine U100"]
  L --> M["meno ipoglicemie notturne (SWITCH, BEGIN)"]
  I --> N["flessibilita dell'orario di somministrazione"]
  I --> O["recettore dell'insulina -> produzione epatica di glucosio soppressa"]
  O --> P["glicemia a digiuno e notturna stabile"]

Livello meccanicistico completo in Insuline (Terapia Sostitutiva).

Farmacocinetica

• Somministrazione: sottocutanea soltanto; non endovena, non nei microinfusori.
• Onset: ~1 ora.
• Picco: assente.
• Durata: > 42 ore — la più lunga fra tutte le insuline.
• Emivita: ~25 ore.
• Legame proteico: > 99% all’albumina.
• Steady state: raggiunto in 2-3 giorni; è il dato pratico più importante — dopo ogni variazione di dose bisogna aspettare 3 giorni prima di giudicarne l’effetto, altrimenti si titola a vuoto sovrapponendo aggiustamenti.
• Metabolismo: degradazione proteolitica come l’insulina endogena; nessun aggiustamento per funzione renale o epatica.
• Concentrazioni: U100 e U200, con penne che erogano la stessa dose in unità (a differenza della glargine, il passaggio fra le due concentrazioni è unità per unità, senza conversione).

Posologia e monitoraggio

Sottocutanea, una volta al giorno, a qualsiasi ora, con il solo vincolo di almeno 8 ore fra due somministrazioni consecutive. Si titola sulla glicemia a digiuno, con incrementi di 2 unità non più spesso di ogni 3-4 giorni (per lo steady state lento). Nel DM2 è spesso la basale unica in aggiunta agli orali; nel DM1 è la componente basale dello schema basale-bolo con un analogo rapido (lispro, aspart, glulisina). Si monitorano glicemia a digiuno e notturna (o CGM), HbA1c ogni 3 mesi, peso e siti d’iniezione.

Tossicità

• Ipoglicemia — evento avverso principale, ma con l’incidenza più bassa fra le insuline basali, in particolare quella notturna; per contro, quando si verifica può essere prolungata, data la durata d’azione.
• Aumento di peso.
• Lipoipertrofia nei siti d’iniezione ripetuti.
• Reazioni locali; raramente allergia sistemica.
• Ipokaliemia da shift intracellulare del potassio.
• Edema insulinico e disturbi refrattivi transitori all’inizio della terapia intensiva.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipoglicemia in atto; ipersensibilità.
• Gruppi speciali: insufficienza renale ed epatica → nessun aggiustamento farmacocinetico, ma il fabbisogno insulinico si riduce comunque per la minore gluconeogenesi e la minore degradazione dell’ormone; bambino → autorizzata dal 1° anno di età; anziano e paziente a rischio di ipoglicemia notturna → è la basale da preferire; turnisti e pazienti con orari irregolari → indicazione d’elezione, per la flessibilità dell’orario; gravidanza → dati più limitati rispetto a detemir e NPH.
• Errore da evitare: non titolare troppo in fretta. Con uno steady state di 3 giorni, aumentare la dose ogni giorno significa accumulare aggiustamenti il cui effetto non si è ancora manifestato, e arrivare a un’ipoglicemia prolungata. È l’errore specifico di questa molecola.
• Interazioni rilevanti:
  • Potenziano l’ipoglicemia: altri ipoglicemizzanti, ACE-inibitori, alcol, salicilati, MAO-inibitori, octreotide, fibrati.
  • Aumentano il fabbisogno: corticosteroidi, tiazidici, β2-agonisti, antipsicotici atipici, estro-progestinici, ormoni tiroidei, simpaticomimetici.
  • Beta-bloccanti non selettivi → potenziano l’ipoglicemia e ne mascherano i sintomi adrenergici.
• Antidoto dell’ipoglicemia: glucosio orale (regola del 15) o ev al 33%; glucagone im/sc/nasale. L’osservazione deve essere prolungata: con un’emivita di 25 ore l’ipoglicemia può recidivare a molte ore di distanza dalla correzione.

Posto in terapia

È la basale di riferimento della generazione attuale, da preferire a glargine e detemir nel paziente con ipoglicemie notturne ricorrenti, con orari di vita irregolari, o in cui la variabilità glicemica sia il problema principale. Esiste in associazione fissa con la liraglutide (Xultophy), che unisce in un’unica iniezione giornaliera la copertura basale e l’effetto incretinico su appetito e peso — una delle combinazioni più efficaci disponibili nel DM2 avanzato.

🔗 Compare in

• Insuline (Terapia Sostitutiva) — analogo basale ultra-prolungato, multiesameri nel sottocute.

Fonti: PubChem CID 118984462 (formula, PM, ATC A10AE06); PDB 4AJX (assemblaggio in esameri, di-esameri e multiesameri lineari dell’insulina acilata ingegnerizzata) per il meccanismo del deposito sottocutaneo; EMA SmPC di Tresiba e Xultophy e DailyMed SPL per profilo cinetico, flessibilità di somministrazione, titolazione e interazioni. Consultate il 2026-08-14.