N-acetilcisteina

Scheda-farmaco — citata fra gli approcci in studio per la dipendenza da cocaina in Trattamento Farmacologico delle Dipendenze, ma soprattutto antidoto dell'intossicazione da paracetamolo.

Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: precursore del glutatione; mucolitico; modulatore dello scambiatore cistina-glutammato · ATC: V03AB23 (antidoto), R05CB01 (mucolitico) · Nomi commerciali (IT): Fluimucil, Hidonac (EV) · PubChem CID 12035

Perché questa molecola

La NAC è il caso in cui la stessa molecola compare in tre capitoli diversi del corso per tre meccanismi diversi, ed è per questo che merita una scheda.

Come antidoto è il farmaco che ha reso non letale l’intossicazione da paracetamolo. Il paracetamolo in sovradosaggio satura glucuronazione e solfatazione, e la quota deviata sul CYP2E1 genera il metabolita elettrofilo NAPQI, che esaurisce il glutatione epatico e si lega covalentemente alle proteine degli epatociti. La NAC rifornisce di cisteina la sintesi del glutatione: non blocca il veleno, rifornisce la difesa. È l’unico antidoto del corso che agisce ricostituendo un substrato endogeno.

Come mucolitico agisce chimicamente, rompendo i ponti disolfuro delle mucine: nessun recettore, nessun enzima.

Nella dipendenza da cocaina il razionale è del tutto diverso ancora: la NAC agisce sullo scambiatore cistina-glutammato (system xc−) degli astrociti, ripristinando il glutammato extrasinaptico che l’uso cronico di cocaina ha depauperato nel nucleus accumbens. È l’unico dei farmaci in studio citati nella lezione che punta esplicitamente al versante glutammatergico anziché a quello dopaminergico degli adattamenti cronici descritti in Basi Neurobiologiche della Dipendenza (Effetti Cronici). Gli studi clinici hanno mostrato un possibile effetto sulla prevenzione delle ricadute nei soggetti già astinenti, ma non sull’induzione dell’astinenza: anche qui, nessuna approvazione.

Struttura

Struttura 2D della N-acetil-L-cisteina (PubChem CID 12035). Formula C₅H₉NO₃S, PM 163,20 g/mol.

È la cisteina con l’azoto acetilato. L’acetilazione è ciò che la rende un farmaco: protegge l’amminoacido dall’ossidazione e dal metabolismo di primo passaggio quel tanto che basta a farne un profarmaco utilizzabile. Il gruppo tiolico (–SH) libero è il centro attivo di tutte e tre le azioni: dona lo zolfo per il glutatione, riduce i ponti disolfuro delle mucine, e agisce da antiossidante diretto.

Farmacodinamica

Catena d’azione (antidoto): NAC → cisteina → sintesi di glutatione → coniugazione e detossificazione del NAPQI.

flowchart TD
  A["paracetamolo in sovradosaggio"] -->|glucuronazione/solfatazione SATURE| B["quota deviata sul CYP2E1"]
  B --> C["NAPQI<br/>metabolita elettrofilo"]
  C -->|consuma| D["GLUTATIONE epatico"]
  D -->|esaurito| E["⚠️ legame covalente alle proteine<br/>→ NECROSI CENTROLOBULARE"]
  F["N-acetilcisteina"] --> G["cisteina"]
  G -->|substrato limitante| H["sintesi di GLUTATIONE"]
  H -->|coniuga| C
  F --> I["rottura dei ponti disolfuro delle mucine<br/>→ effetto MUCOLITICO"]
  F --> J["system xc− astrocitario<br/>→ ripristino del glutammato extrasinaptico<br/>(razionale nella dipendenza da cocaina)"]

⚠️ Il punto pratico da ricordare: la NAC funziona prima che il glutatione sia esaurito. Da qui la regola clinica che segue.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale bassa (~4-10%) per marcato primo passaggio: la molecola viene deacetilata e usata come amminoacido. È il motivo per cui l’antidoto si somministra per via endovenosa nelle intossicazioni gravi, mentre la formulazione orale basta come mucolitico.
• Distribuzione: rapida al fegato, che è il bersaglio.
• Metabolismo: deacetilazione a cisteina, poi incorporazione nel glutatione o nelle proteine. Non è un substrato dei CYP.
• Emivita: ~5-6 ore nell’adulto (più lunga nel neonato).
• Eliminazione: renale come solfati inorganici.

Posologia e monitoraggio

Antidoto del paracetamolo (EV): schema classico di Prescott in 3 fasi — 150 mg/kg in 1 h, poi 50 mg/kg in 4 h, poi 100 mg/kg in 16 h (totale 300 mg/kg/21 h). Schemi a 2 fasi (SNAP) riducono la durata e la frequenza delle reazioni anafilattoidi.

⚠️ La regola che conta: massima efficacia se iniziata entro 8 ore dall’ingestione, protezione pressoché completa entro le 8-10 ore; l’efficacia decade progressivamente ma la NAC va somministrata anche tardivamente, perché migliora l’esito anche nell’insufficienza epatica già stabilita.

Decisione terapeutica: paracetamolemia a ≥4 ore dall’ingestione, interpretata sul nomogramma di Rumack-Matthew. ⚠️ Nell’ingestione cronica, in quella a orario ignoto o nelle formulazioni a rilascio modificato il nomogramma non si applica e si tratta comunque.

Da monitorare: transaminasi, INR, creatinina, pH e lattati, paracetamolemia; durante l’infusione, comparsa di reazione anafilattoide.

Tossicità

• ⚠️ Reazione anafilattoide durante l’infusione endovenosa (rash, prurito, flushing, broncospasmo, ipotensione): frequente, soprattutto nella prima ora e alle concentrazioni più alte. Non è IgE-mediata, è un rilascio diretto di istamina dose-dipendente: si gestisce rallentando o sospendendo temporaneamente l’infusione e con antistaminico, senza abbandonare l’antidoto. È la differenza clinica cruciale rispetto a una vera anafilassi.
• Comuni: nausea, vomito (soprattutto con la formulazione orale, dall’odore e dal sapore sgradevoli), diarrea.
• Rari: broncospasmo nell’asmatico, ipotensione, alterazioni dell’INR indipendenti dal danno epatico.
• Ben tollerata per via orale; il profilo di sicurezza è complessivamente eccellente rispetto al beneficio.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità documentata. Nessuna controindicazione assoluta in un’intossicazione da paracetamolo — è salvavita.
• Gruppi speciali: ⚠️ in gravidanza va somministrata senza esitazione: il paracetamolo attraversa la placenta ed è epatotossico anche per il feto. Cautela nell’asmatico grave.
• Interazioni rilevanti: ⚠️ incompatibile in vitro con la maggior parte degli antibiotici (in particolare i β-lattamici) — non miscelare nella stessa via. Il carbone attivo somministrato in precedenza può ridurne l’assorbimento orale, motivo aggiuntivo per la via endovenosa. Non ha interazioni metaboliche rilevanti.
• Nota di sicurezza: ⚠️ gli errori di calcolo del dosaggio nelle tre fasi sono un evento avverso documentato, favorito dalla complessità dello schema; è una delle ragioni della diffusione dei protocolli a due fasi.

Posto in terapia

Antidoto di prima scelta dell’intossicazione da paracetamolo — l’indicazione che ne definisce l’importanza clinica. Mucolitico nelle patologie respiratorie con secrezioni dense. Nella dipendenza da cocaina e in altri disturbi da uso di sostanze resta un farmaco sperimentale, con dati incoraggianti solo sulla prevenzione della ricaduta nei soggetti già astinenti.

🔗 Compare in

• Trattamento Farmacologico delle Dipendenze — fra gli approcci in studio per la cocaina.
• Paracetamolo — l’intossicazione di cui è antidoto.
• Basi Neurobiologiche della Dipendenza (Effetti Cronici) — il versante glutammatergico degli adattamenti cronici.

Fonti: PubChem CID 12035 (struttura, formula); EMA SmPC e DailyMed SPL Acetadote per schemi posologici, biodisponibilità orale e reazioni anafilattoidi; nomogramma di Rumack-Matthew e protocolli Prescott/SNAP per la decisione terapeutica e la finestra delle 8 ore; sbobina 35 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.