Basi Neurobiologiche della Dipendenza (Effetti Cronici)

La dipendenza, al di là della singola sostanza, ha meccanismi non così diversi dalle altre dipendenze: vi contribuiscono fattori genetici, un forte condizionamento ambientale e la criticità della fase adolescenziale. Queste sostanze, integrate con tali aspetti, provocano alterazioni strutturali e funzionali che inizialmente coinvolgono il circuito della memoria e generano la dipendenza.

Effetti acuti vs effetti cronici

• Effetti acuti: oggi ben noti grazie alla farmacologia. Si sa, ad esempio, che gli oppiacei agiscono sul sistema degli oppiacei e la cocaina sul trasportatore della dopamina (aumentandola). Sono dovuti al meccanismo d’azione specifico e possono portare ad alterazioni dei livelli di neurotrasmettitori; in certi contesti si può intervenire e migliorare la situazione.
• Effetti cronici: sono alla base della dipendenza, dipendono dalla specifica sostanza e sono quelli che andrebbero individuati per poter trattare farmacologicamente il fenomeno.

Evidenze di imaging

Le tecniche di imaging, accanto ai modelli animali, permettono di osservare cosa accade al cervello durante e dopo l’uso. In un soggetto dipendente da cocaina, dopo 10 giorni di astinenza il cervello appare ancora “addormentato” (attività ridotta), e recupera l’attività fisiologica solo dopo quasi 100 giorni di astinenza.

Uno studio su scimmie con ecstasy, in cui le fibre serotoninergiche sono colorate con immunoistochimica, mostra terminazioni quasi assenti dopo 2 settimane; dopo 7 anni non si sono rigenerate completamente. Gli effetti a lungo termine restano quindi molto rilevanti.

Meccanismo molecolare

Poiché tutte le sostanze d’abuso aumentano il signaling della dopamina, la dopamina in eccesso interagisce con i propri recettori, attiva un signaling intracellulare che giunge al nucleo, inducendo o inibendo l’espressione genica e modulando la sintesi di alcune proteine. Sono questi meccanismi adattativi, che si sviluppano nel tempo, a portare alla dipendenza.

I quattro ambiti di ricerca (Volkow)

Una review del 2014 (Nora D. Volkow) identifica quattro ambiti su cui insistere per chiarire i meccanismi maladattativi dell’uso cronico:

• Genetica
• Epigenetica
• Circuiti coinvolti: alla base della dipendenza c’è una ipofrontalità (corteccia prefrontale non pienamente funzionante). Normalmente, di fronte a uno stimolo, agiscono meccanismi di controllo e una salienza (quanto si vuole inseguire lo stimolo) modulata dalla memoria. Nelle sostanze d’abuso il controllo prefrontale è ridotto, la memoria è molto più impattante sul piano della gratificazione, e la salienza è fortemente spostata a favore dello stimolo.
• Meccanismi molecolari: la dopamina, interagendo col recettore D1, attiva una proteina G stimolatoria che a sua volta stimola una protein-chinasi presente anche in altri meccanismi, come il recettore NMDA per il glutammato. Meccanismi intracellulari che partono dal sistema dopaminergico hanno quindi conseguenze su altri sistemi.

🔗 Collegamenti

• Circuito del Piacere e Ruolo della Dopamina — ⬆️ il signaling dopaminergico è il punto di partenza
• Dipendenza (Psichica e Fisica) — ⬇️ esito degli adattamenti cronici
• Variabili che Influenzano la Dipendenza — 🔗 genetica, ambiente, adolescenza
• Recettori della Dopamina — 🔗 recettore D1
• Eccitotossicità — 🔗 coinvolgimento del recettore NMDA