Clopidogrel

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Inibitori del Recettore P2Y12 (per ADP),

citata in Profarmaci come profarmaco a bassissima resa di attivazione. Il meccanismo di classe sta nella nota madre. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-07.

Classe: antiaggregante piastrinico, profarmaco tienopiridinico, inibitore irreversibile del recettore P2Y12 · ATC: B01AC04 · Nomi commerciali (IT): Plavix, clopidogrel generico · PubChem CID 60606

Perché questa molecola

È il profarmaco con la resa di attivazione più bassa del programma: circa l’85% della dose viene idrolizzato da esterasi in metaboliti inattivi, e solo il ~15% imbocca la via ossidativa che porta al farmaco attivo. Il corso arrotonda a «solo il 3% diventa farmaco attivo» riferendosi alla quota che alla fine raggiunge il bersaglio — l’ordine di grandezza è quello: si somministra molto per ottenere pochissimo.

Il secondo delta è che l’attivazione richiede due passaggi ossidativi consecutivi, entrambi dipendenti dal CYP2C19. Questo raddoppia l’impatto del polimorfismo, e ha una conseguenza clinica dimostrata sugli esiti: nei metabolizzatori lenti CYP2C19 (~2-15% secondo l’etnia, fino al 20% negli asiatici) il clopidogrel produce un’inibizione piastrinica insufficiente, con aumento del rischio di trombosi di stent dopo angioplastica. È l’unico antiaggregante per cui esiste una black box warning FDA su base farmacogenetica, e uno dei pochi farmaci per cui il genotipo si testa nella pratica cardiologica.

Il terzo è il rovescio della medaglia dell’irreversibilità: come l’aspirina, lega la piastrina per tutta la sua vita → va sospeso 5-7 giorni prima di un intervento chirurgico.

Struttura

Struttura 2D del clopidogrel (PubChem CID 60606). Formula C₁₆H₁₆ClNO₂S, PM 321,8 g/mol.

Tienopiridina: il nucleo tiofenico è il punto su cui agiscono i CYP per liberare il gruppo tiolico che poi forma il ponte disolfuro col recettore. L’estere metilico è invece il bersaglio delle esterasi che dirottano l’85% della dose verso l’inattivazione — la struttura contiene quindi, insieme, il punto di attivazione e quello di spreco.

Farmacodinamica

Catena d’azione: clopidogrel → (CYP2C19, doppia ossidazione) → metabolita tiolico attivo → ponte disolfuro irreversibile con il recettore P2Y12 → l’ADP non può più attivare la piastrina → ↓ attivazione di GPIIb/IIIa → ↓ aggregazione, per tutta la vita della piastrina.

flowchart TD
  A["clopidogrel (profarmaco)"] -->|esterasi, ~85%| B["metabolita carbossilico INATTIVO"]
  A -->|CYP2C19 · 1° ossidazione| C["2-oxo-clopidogrel"]
  C -->|CYP2C19 · 2° ossidazione| D["metabolita TIOLICO attivo"]
  D -->|ponte disolfuro IRREVERSIBILE| E["recettore P2Y12 piastrinico"]
  E --> F["l'ADP non attiva più la piastrina"]
  F --> G["↓ attivazione del complesso GPIIb/IIIa"]
  G --> H["↓ AGGREGAZIONE per 7-10 giorni"]
  I["metabolizzatore LENTO CYP2C19"] -->|poco metabolita attivo| L["⚠️ inibizione insufficiente<br/>→ trombosi di stent"]
  M["omeprazolo (inibitore CYP2C19)"] -.riduce.-> D

Il meccanismo di classe e il confronto con prasugrel e ticagrelor sono in Inibitori del Recettore P2Y12 (per ADP).

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~50% di assorbimento, ma la biodisponibilità funzionale è dominata dalla resa di attivazione, non dall’assorbimento. Non influenzata dal cibo.
• Profarmaco: sì, a doppia ossidazione CYP2C19 (con contributo di CYP3A4, 2B6, 1A2). ~85% dirottato dalle esterasi.
• Onset: l’effetto pieno richiede 3-7 giorni con la dose di mantenimento → nelle sindromi coronariche acute si usa una dose di carico (300-600 mg) che lo riduce a 2-6 ore.
• Emivita: del metabolita attivo ~30 minuti — irrilevante, perché il legame al recettore è irreversibile: la durata d’azione è quella della piastrina (7-10 giorni).
• Eliminazione: ~50% renale, ~46% fecale, come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

Orale, 1 volta/die: 75 mg di mantenimento; carico di 300-600 mg nelle sindromi coronariche acute e prima di angioplastica. Da monitorare: segni di sanguinamento, emocromo. Il test di funzionalità piastrinica o il genotipo CYP2C19 si usano in casi selezionati (trombosi di stent ricorrente, angioplastica ad alto rischio) — non di routine. ⚠️ Sospensione perioperatoria: 5-7 giorni prima della chirurgia elettiva.

Tossicità

• Emorragica: è l’effetto atteso portato all’estremo — sanguinamenti gastrointestinali, ecchimosi, epistassi. Il rischio si moltiplica in duplice antiaggregazione con aspirina.
• Diarrea, dolore addominale, rash e prurito (più frequenti che con l’aspirina).
• Rare ma gravi: porpora trombotica trombocitopenica (TTP) — rara, tipicamente entro le prime 2 settimane, potenzialmente fatale; neutropenia, anemia aplastica.
• Rispetto alla ticlopidina, che ha sostituito, ha un profilo ematologico molto più sicuro.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: sanguinamento patologico in atto (ulcera peptica attiva, emorragia intracranica), insufficienza epatica severa.
• Gruppi speciali: insufficienza renale → nessun aggiustamento; epatica severa → evitare; anziano → nessun aggiustamento di dose ma maggiore rischio emorragico; gravidanza → dati limitati.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ Omeprazolo ed esomeprazolo (inibitori del CYP2C19) → riducono l’attivazione del clopidogrel. È l’interazione più discussa della farmacologia cardiovascolare: EMA e FDA ne sconsigliano l’associazione, mentre lo studio randomizzato COGENT non ha mostrato differenze sugli esiti clinici. Compromesso pratico condiviso: se serve un IPP, usare pantoprazolo o lansoprazolo, che inibiscono poco il CYP2C19.
  • Anticoagulanti, FANS, SSRI → rischio emorragico additivo.
  • Fluvoxamina, fluconazolo, moclobemide → inibitori CYP2C19, stessa logica dell’omeprazolo.
  • Rifampicina → induttore: aumenta l’attivazione (e il rischio emorragico) — di nuovo la logica invertita dei profarmaci.
• Antidoto: non esiste. In caso di sanguinamento maggiore: trasfusione di piastrine (l’unica misura efficace, dato il legame irreversibile), desmopressina, supporto.

Posto in terapia

Duplice antiaggregazione con aspirina dopo sindrome coronarica acuta e impianto di stent (per 6-12 mesi, poi aspirina da sola); prevenzione secondaria in monoterapia nell’arteriopatia periferica, nell’ictus ischemico e nel paziente intollerante all’aspirina. Nelle sindromi coronariche acute è oggi spesso preferito a prasugrel o ticagrelor, che hanno attivazione più prevedibile e onset più rapido — il clopidogrel resta la scelta quando il rischio emorragico è alto o per costo. In commercio in Italia, anche come generico.

🔗 Compare in

• Profarmaci — il profarmaco a resa di attivazione più bassa del corso.
• Inibitori del Recettore P2Y12 (per ADP) — la nota di classe.
• Citocromi P450 — il polimorfismo CYP2C19 con impatto dimostrato sugli esiti.

Fonti: PubChem CID 60606 (struttura, formula, ATC B01AC04); EMA SmPC Plavix e DailyMed SPL per posologia, avvertenza CYP2C19 e interazione con gli IPP; CPIC Guideline for CYP2C19 and Clopidogrel Therapy; Bhatt D.L. et al., N Engl J Med 2010 (studio COGENT); sbobina 05 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-07.