Anandamide

Scheda di riferimento — ligando endogeno, non un farmaco.

È il cannabinoide endogeno citato in Sistema Cannabinoide Endogeno e Cannabinoidi nel Dolore e in Paracetamolo. Segue il template molecolare (struttura · funzione · sintesi e regolazione), non quello farmaco. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-17.

Che cos’è: N-arachidonoiletanolamide (AEA), il primo endocannabinoide identificato (Devane e Mechoulam, 1992) · agonista parziale dei recettori cannabinoidi CB1 > CB2 · PubChem CID 5281969

Il nome, e perché conta

Ānanda in sanscrito significa “gioia, beatitudine”: il nome fu scelto da Mechoulam, che l’aveva isolata cercando il ligando endogeno del recettore su cui agisce il THC della cannabis. È la classica inversione della farmacologia: come per la morfina e i recettori oppioidi, la pianta è stata scoperta prima del sistema che sfrutta. La conclusione con cui la nota madre apre — i cannabinoidi funzionano perché esiste un sistema cannabinoide endogeno — è esattamente questa scoperta.

Struttura

Struttura 2D dell’anandamide (PubChem CID 5281969). Formula C₂₂H₃₇NO₂, PM 347,5 g/mol.

È l’ammide dell’acido arachidonico con l’etanolamina: una lunga catena polinsatura a 20 carboni con quattro doppi legami, chiusa da un piccolo gruppo polare. Due conseguenze da tenere insieme:

• Non è un neurotrasmettitore classico. Essendo un lipide non può essere accumulato in vescicole né rilasciato per esocitosi: è prodotto sul posto dalla membrana e diffonde. Da qui il funzionamento “on demand” che la nota madre descrive.
• Deriva dall’acido arachidonico, lo stesso precursore delle prostaglandine. Il sistema cannabinoide e quello degli eicosanoidi partono dalla stessa molecola e divergono a seconda dell’enzima che la prende: le cicloossigenasi verso l’infiammazione, la via N-aciletanolamidica verso la modulazione sinaptica.

Funzione

È un messaggero retrogrado. Prodotta nell’elemento post-sinaptico, attraversa lo spazio sinaptico in senso inverso e agisce sul terminale pre-sinaptico, dove i recettori CB1 (GPCR accoppiati a Gi/o) chiudono i canali del calcio voltaggio-dipendenti e aprono canali del potassio, sopprimendo l’ulteriore rilascio di neurotrasmettitore.

Il senso fisiologico è quello di un freno a retroazione: quando una sinapsi è troppo attiva, il neurone post-sinaptico produce anandamide e dice a quello pre-sinaptico di rilasciare meno. Applicato al dolore, è la ragione per cui — come sottolinea la nota madre — il sistema cannabinoide non è un inibitore ma un modulatore: non zittisce la sinapsi come fanno gli oppioidi, ne limita gli eccessi.

flowchart TD
  A["forte rilascio di GLUTAMMATO<br/>dal nocicettore"] --> B["attivazione del recettore NMDA<br/>post-sinaptico"]
  B --> C["↑↑ Ca²⁺ intracellulare"]
  C --> D["attivazione degli enzimi di sintesi<br/>(NAT → NAPE → NAPE-PLD)"]
  D --> E["ANANDAMIDE prodotta ON DEMAND<br/>dai fosfolipidi di membrana"]
  E -->|segnalazione RETROGRADA| F["recettore CB1 PRE-sinaptico (Gi/o)"]
  F --> G["chiusura dei canali del Ca²⁺<br/>+ apertura dei canali del K⁺"]
  G --> H["↓ ulteriore rilascio di neurotrasmettitore<br/>= FRENO a retroazione"]
  E -->|idrolisi post-sinaptica| I["FAAH (fatty acid amide hydrolase)"]
  I --> J["acido arachidonico + etanolamina<br/>= segnale spento"]
  K["AM404, metabolita spinale<br/>del PARACETAMOLO"] -.->|↑ tono endocannabinoide| E
  E -.->|ad alte concentrazioni| L["recettore TRPV1<br/>(lo stesso della capsaicina)"]

Il secondo bersaglio: TRPV1

Ad alte concentrazioni l’anandamide è anche agonista del TRPV1, il canale del nocicettore attivato dalla capsaicina e dal calore. Da qui la sua definizione di endovanilloide e la sua ambivalenza: modulatore inibitorio via CB1, potenzialmente pro-nocicettivo via TRPV1. È una delle ragioni per cui potenziare farmacologicamente il tono endocannabinoide ha dato risultati meno lineari del previsto.

Perché è nella scheda del paracetamolo

Il paracetamolo si concentra nel midollo spinale e vi viene coniugato con l’acido arachidonico a AM404, molecola strutturalmente vicinissima all’anandamide, che ne inibisce la ricaptazione e la degradazione. L’effetto netto è un aumento del tono anandamidico spinale: è la ragione per cui il paracetamolo è un analgesico centrale e non un antinfiammatorio periferico.

Sintesi e regolazione

Sintesi (on demand, in due passaggi):

1. una N-aciltransferasi Ca²⁺-dipendente trasferisce l’acido arachidonico dalla fosfatidilcolina alla fosfatidiletanolamina → NAPE (N-arachidonoil-fosfatidiletanolamina);
2. la NAPE-PLD (fosfolipasi D specifica, UniProt Q6IQ20) libera l’anandamide dal NAPE.

Il passaggio limitante è il calcio: nessun aumento di Ca²⁺ post-sinaptico, nessuna anandamide. È questo che accoppia la produzione all’attività sinaptica.

Degradazione: la FAAH (fatty acid amide hydrolase, UniProt O00519), enzima di membrana del reticolo endoplasmatico post-sinaptico, la idrolizza in acido arachidonico + etanolamina. L’emivita è di minuti: il segnale è locale e brevissimo.

La FAAH è stata per anni un bersaglio farmacologico atteso — inibirla dovrebbe aumentare il tono endocannabinoide senza gli effetti psicotropi di un agonista CB1 diretto — ma gli inibitori sviluppati non hanno mostrato efficacia analgesica negli studi clinici, e un candidato (BIA 10-2474) ha causato nel 2016 gravi danni neurologici in uno studio di fase I. È il motivo per cui, in clinica, si usano ancora gli agonisti diretti (THC, cannabidiolo, nabiximols) e non i modulatori del sistema endogeno.

Distinzione da tenere ferma: il 2-AG (2-arachidonoilglicerolo) è l’altro grande endocannabinoide, molto più abbondante dell’anandamide e agonista pieno di CB1 (l’anandamide è parziale); è sintetizzato dalla DAG-lipasi e degradato dalla MAGL. In molte sinapsi la soppressione retrograda a breve termine è mediata dal 2-AG più che dall’anandamide.

🔗 Compare in

• Sistema Cannabinoide Endogeno e Cannabinoidi nel Dolore — la nota madre: il sistema come modulatore, non inibitore.
• Paracetamolo — il metabolita AM404 ne aumenta il tono spinale.
• Capsaicina — il bersaglio condiviso TRPV1.
• Sinapsi Spinale e Recettore NMDA nel Dolore — l’evento (↑ Ca²⁺) che ne innesca la sintesi.

Fonti: PubChem CID 5281969 (struttura, formula); UniProt Q6IQ20 (NAPE-PLD) e O00519 (FAAH) per gli enzimi di sintesi e degradazione; IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology per la farmacologia dei recettori CB1/CB2 e l’attività su TRPV1; sbobina 42 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-17.