Delta-9-THC

Scheda-farmaco — il principio psicoattivo dei cannabinoidi citati in Sostanze d'Abuso (Definizione e Classificazione) e la sostanza dei dati epidemiologici di Dipendenza e Adolescenza.

Il sistema cannabinoide endogeno è spiegato in Sistema Cannabinoide Endogeno e Cannabinoidi nel Dolore: qui c’è il delta della molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: cannabinoide fitocannabinoide, agonista parziale CB1/CB2 · DCI: dronabinol (Δ⁹-tetraidrocannabinolo) · ATC: A04AD10 · Nomi commerciali: Marinol (dronabinol, USA), Sativex/nabiximols (THC:CBD 1:1, spray oromucosale, registrato in Italia) · PubChem CID 16078

Perché questa molecola

Il THC è la sostanza d’abuso che ha fatto scoprire un sistema fisiologico. Come nota la lezione a proposito degli oppioidi, cercare il bersaglio del THC ha portato all’identificazione dei recettori CB1/CB2 e poi dei ligandi endogeni (anandamide, 2-AG): la sostanza d’abuso è stata lo strumento che ha rivelato la fisiologia.

Il suo secondo tratto distintivo è la farmacocinetica anomala per una sostanza d’abuso: estremamente lipofilo, si accumula nel tessuto adiposo e viene rilasciato per settimane. L’emivita terminale nell’utilizzatore cronico arriva a 5-13 giorni, e i metaboliti restano rilevabili nelle urine per oltre un mese. Nessun’altra sostanza di questo cluster ha questo comportamento — e ha due conseguenze pratiche: l’astinenza è lenta e sfumata (niente crisi acuta drammatica) e la positività al test tossicologico non dice nulla sull’uso recente.

Il terzo è epidemiologico ed è il punto della lezione: è la sostanza più usata nella fascia 12-17 anni, cioè proprio quando la corteccia prefrontale non ha finito di maturare e la densità di recettori CB1 nelle aree in rimodellamento è massima. Il sistema endocannabinoide regola fisiologicamente il pruning sinaptico (vedi Sviluppo del SNC in Età Evolutiva (Sinaptogenesi e Sprouting)): esporlo a un agonista esogeno durante quella finestra non è farmacologicamente equivalente a esporlo da adulti.

Struttura

Struttura 2D del Δ⁹-tetraidrocannabinolo (PubChem CID 16078). Formula C₂₁H₃₀O₂, PM 314,5 g/mol.

Un sistema dibenzopiranico con una catena pentilica: nessun azoto, nessun gruppo ionizzabile. È una molecola puramente lipofila (logP ~7) — la ragione strutturale del sequestro adiposo e della cinetica lunghissima.

Farmacodinamica

Catena d’azione: THC → agonismo parziale sui recettori CB1 presinaptici → chiusura dei canali del calcio → riduzione del rilascio di neurotrasmettitore, in modo diffuso e non “on demand”.

flowchart TD
  A["Δ9-THC"] -->|agonista PARZIALE| B["recettore CB1 presinaptico<br/>(GPCR, Gi/o)"]
  A --> C["recettore CB2<br/>(cellule immunitarie)"]
  B --> D["↓ ingresso di Ca2+<br/>↓ rilascio di neurotrasmettitore"]
  D --> E["ippocampo → ⚠️ deficit di memoria a breve termine"]
  D --> F["cervelletto e gangli basali → atassia, ↓ coordinazione"]
  D --> G["corteccia → alterazione percettiva, ansia, psicosi in predisposti"]
  B --> H["disinibizione dei neuroni dopaminergici VTA<br/>→ ↑ dopamina in accumbens → RINFORZO"]
  I["anandamide<br/>ENDOGENA"] -->|sintesi ON DEMAND<br/>segnale locale e transitorio| B
  A -.->|attivazione DIFFUSA e PROLUNGATA<br/>= la differenza col fisiologico| B

La differenza fra THC e anandamide non è il bersaglio ma il pattern: l’endocannabinoide è prodotto dove e quando serve e degradato in minuti dalla FAAH; il THC occupa i CB1 di tutto il cervello per ore. È il motivo per cui l’effetto non somiglia a un potenziamento del sistema fisiologico.

Farmacocinetica

• Fumato: biodisponibilità 10-35%, onset in minuti, picco a 10 min, effetto 2-4 h.
• Ingerito: biodisponibilità 6-20% per primo passaggio marcato, onset 30-120 min, durata 4-12 h. ⚠️ La latenza lunga è la causa più frequente di sovradosaggio con gli edibili (si ripete la dose prima che la prima abbia agito). Il primo passaggio genera inoltre l’11-OH-THC, metabolita attivo e più potente del THC stesso: l’assunzione orale non è solo più lenta, è qualitativamente diversa.
• Distribuzione: Vd enorme, accumulo nel tessuto adiposo con rilascio prolungato.
• Metabolismo: epatico, CYP2C9 e CYP3A4 → 11-OH-THC (attivo) → THC-COOH (inattivo, è ciò che cercano i test urinari).
• ⚠️ Emivita terminale: ~1,3 giorni nell’occasionale, 5-13 giorni nel consumatore cronico.
• Eliminazione: ~65% fecale, ~25% renale.

Posologia e monitoraggio

Nabiximols (Sativex), spray oromucosale THC:CBD 1:1: si titola partendo da 1 erogazione/die e salendo di 1 al giorno secondo tolleranza, fino a un massimo di 12/die, per la spasticità da sclerosi multipla non responsiva. Dronabinol (non in commercio in Italia): nausea e vomito da chemioterapia refrattari, anoressia in AIDS.

Da monitorare: ipotensione ortostatica e capogiri all’inizio, effetti cognitivi, umore, uso concomitante di alcol.

Tossicità

• Acuta: tachicardia, ipotensione ortostatica, iperemia congiuntivale, xerostomia, atassia, compromissione della memoria a breve termine e dei tempi di reazione (⚠️ guida), ansia acuta e attacchi di panico, occasionalmente psicosi tossica transitoria.
• ⚠️ Non esistono morti per depressione respiratoria da THC: i recettori CB1 sono assenti dai centri respiratori bulbari. È la differenza farmacodinamica di fondo con gli oppioidi, e non va confusa con l’assenza di danno.
• Sindrome da iperemesi da cannabinoidi: vomito ciclico incoercibile nel consumatore cronico, tipicamente alleviato dalle docce calde.
• Astinenza (DSM-5): irritabilità, ansia, insonnia con sogni vividi, riduzione dell’appetito, disforia. Lenta a comparire e lenta a risolversi, per il rilascio dal tessuto adiposo.
• ⚠️ Uso in adolescenza: associato a maggior rischio di disturbi psicotici (in particolare in soggetti geneticamente predisposti e con prodotti ad alto contenuto di THC), a deficit cognitivi persistenti e a peggior esito scolastico. È il dato che sostiene la trattazione di Dipendenza e Adolescenza.
• Dipendenza: si sviluppa in circa 1 consumatore su 10, e in una quota nettamente superiore fra chi inizia in adolescenza.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: anamnesi personale o familiare di psicosi o schizofrenia; cardiopatia ischemica e aritmie gravi; gravidanza e allattamento.
• Gruppi speciali: ⚠️ adolescenti — cervello in sviluppo, sistema endocannabinoide coinvolto nel pruning. In gravidanza attraversa la placenta ed è associato a basso peso alla nascita.
• Interazioni rilevanti: sinergia depressiva con alcol, benzodiazepine e oppioidi; gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C9 (ketoconazolo, ritonavir, fluconazolo) ne aumentano l’esposizione, gli induttori (rifampicina, carbamazepina) la riducono.
• Antidoto: nessuno. L’ansia acuta si gestisce con rassicurazione e, se necessario, benzodiazepine.

Posto in terapia

Nicchia ristretta e ben definita: spasticità della sclerosi multipla (nabiximols), nausea e vomito da chemioterapia refrattari e stimolazione dell’appetito (dronabinol, dove registrato). Come ricorda Sistema Cannabinoide Endogeno e Cannabinoidi nel Dolore, nel dolore i cannabinoidi non reggono il confronto con gli oppioidi in efficacia analgesica, ma migliorano sonno, ansia e appetito e possono essere associati agli oppiacei nel dolore oncologico.

🔗 Compare in

• Sostanze d’Abuso (Definizione e Classificazione) — i cannabinoidi e la scoperta del sistema endogeno.
• Dipendenza e Adolescenza — la marijuana nella fascia 12-17 anni.
• Sistema Cannabinoide Endogeno e Cannabinoidi nel Dolore — il sistema fisiologico e l’uso terapeutico.
• Anandamide — il ligando endogeno, con cui il confronto è istruttivo.

Fonti: PubChem CID 16078 (struttura, formula); EMA SmPC di Sativex e DailyMed SPL di Marinol per posologia, biodisponibilità, metabolismo e avvertenze; EMCDDA Drug profile “cannabis” e NIDA Research Report “Marijuana” per epidemiologia, dipendenza e rischi in adolescenza; sbobina 35 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.