Inibitori di PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab)

Scheda-farmaco — le molecole citate in Ipercolesterolemia e Metabolismo del Colesterolo come «anticorpi contro una proteina trasportatrice epatica» per le ipercolesterolemie familiari. Il quadro d'insieme del trattamento sta nella nota madre: qui trovi il bersaglio e ciò che distingue queste molecole. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-13.

Classe: anticorpi monoclonali umani anti-PCSK9 · ATC: C10AX13 (evolocumab), C10AX14 (alirocumab) · Nomi commerciali (IT): Repatha (evolocumab), Praluent (alirocumab)

Perché queste molecole

Sono l’unica opzione realmente efficace nelle ipercolesterolemie familiari che il docente definisce «pressoché intrattabili». Il loro delta rispetto a tutto il resto della classe è duplice:

• non sono piccole molecole ma anticorpi — quindi iniettivi, costosi, e senza alcuna interazione metabolica (vedi Anticorpi Monoclonali);
• non toccano la sintesi del colesterolo: agiscono sul riciclo del recettore per le LDL. È l’unico meccanismo che aumenta i recettori LDL senza dover prima affamare l’epatocita, e per questo si somma a quello delle Statine invece di sovrapporsi.

Il risultato è una riduzione dell’LDL-colesterolo del 50–60% in aggiunta alla statina, che nessun’altra combinazione orale raggiunge.

Il bersaglio: PCSK9

Complesso fra PCSK9 e il dominio EGF-A del recettore per le LDL, cristallografia a raggi X, risoluzione 2,41 Å (PDB 3BPS, rilasciata nel 2008). È questa interfaccia che gli anticorpi anti-PCSK9 occupano per impedire il legame.

La PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9, UniProt Q8NBP7) è una proteina secreta dal fegato. Normalmente il recettore per le LDL, dopo aver internalizzato la lipoproteina, si stacca dal carico nell’endosoma e torna in membrana, riutilizzabile decine di volte. Se però la PCSK9 circolante si lega al dominio EGF-A del recettore, il complesso viene dirottato al lisosoma e degradato: ogni molecola di PCSK9 sottrae definitivamente un recettore.

La prova che questo conti davvero viene dalla genetica umana: le mutazioni gain-of-function di PCSK9 causano ipercolesterolemia familiare, quelle loss-of-function danno LDL molto basse per tutta la vita e una marcata protezione cardiovascolare, senza danno apparente. È da qui che è nata l’idea del farmaco.

Farmacodinamica

flowchart TD
  A["LDL circolanti"] --> B["recettore LDL sull'epatocita"]
  B --> C["endosoma: rilascio delle LDL"]
  C -->|senza PCSK9| D["recettore riciclato in membrana"]
  D --> B
  C -->|con PCSK9 legata a EGF-A| E["lisosoma: degradazione del recettore"]
  E --> F["↓ recettori LDL → ↑ LDL plasmatiche"]
  G["evolocumab / alirocumab"] -->|legano PCSK9 circolante| H["PCSK9 sequestrata"]
  H -.->|non si lega più a EGF-A| D

Entrambi sono anticorpi umani completi (il suffisso -umab lo dichiara: vedi Evoluzione e Nomenclatura degli Anticorpi Monoclonali) diretti contro la PCSK9 circolante, non contro il recettore. Sequestrandola, lasciano che il recettore LDL torni in membrana e continui a lavorare.

Sinergia con le statine: la statina, deprivando l’epatocita di colesterolo, aumenta la trascrizione dei recettori LDL — ma aumenta anche quella della PCSK9, che ne limita l’effetto. L’anticorpo rimuove proprio questo freno: è il motivo per cui le due terapie si potenziano invece di sommarsi soltanto.

Differenze fra le due molecole

Molecola	Isotipo	Posologia sottocutanea	Nota
Evolocumab	IgG2 umana	140 mg ogni 2 settimane oppure 420 mg al mese	approvata anche nell’ipercolesterolemia familiare omozigote e in età pediatrica
Alirocumab	IgG1 umana	75 o 150 mg ogni 2 settimane, oppure 300 mg al mese	dose titolabile sulla risposta dell’LDL

Sul piano clinico sono considerate equivalenti; la scelta dipende da posologia, indicazione e rimborsabilità.

Farmacocinetica

Quella tipica di un anticorpo monoclonale, non di un farmaco tradizionale:

• Somministrazione sottocutanea (nessuna forma orale: sarebbero digeriti), biodisponibilità ~70–80%, Cmax dopo 3–7 giorni.
• Nessun metabolismo epatico né escrezione renale: sono degradati per catabolismo proteico in peptidi e amminoacidi → nessuna interazione farmacocinetica, nessun aggiustamento di dose nell’insufficienza epatica o renale lieve-moderata.
• Eliminazione a cinetica non lineare (saturabile, perché in parte mediata dal legame al bersaglio); emivita apparente 11–20 giorni → somministrazione bisettimanale o mensile.

Tossicità

Molto ben tollerati. L’effetto più frequente è la reazione nel sito d’iniezione (eritema, dolore, prurito); seguono rinofaringite, sintomi simil-influenzali, mialgia — quest’ultima con incidenza sovrapponibile al placebo, a differenza delle statine. Possibile lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco, raramente neutralizzanti. Le LDL estremamente basse ottenute (spesso <30 mg/dL) non si sono associate a danno cognitivo o ormonale nei trial.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità grave al principio attivo; gravidanza sconsigliata (le IgG attraversano la placenta nel 2°–3° trimestre; dati limitati).
• Gruppi speciali: nessun aggiustamento nell’anziano; cautela nell’insufficienza renale ed epatica grave (dati insufficienti).
• Interazioni: nessuna clinicamente rilevante — è uno dei vantaggi della classe rispetto ad Atorvastatina e Simvastatina, che vivono di interazioni sul CYP3A4.
• Limite pratico: costo elevato e prescrizione soggetta a piano terapeutico specialistico. Non sono farmaci di primo impiego, ed è per questo che il docente li colloca fra le terapie delle forme familiari.
• Evidenze: i trial FOURIER (evolocumab, NEJM 2017) e ODYSSEY OUTCOMES (alirocumab, NEJM 2018) hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori in aggiunta alla terapia con statina.
• Evoluzione della classe: l’inclisiran colpisce lo stesso bersaglio con una tecnologia diversa — un siRNA che silenzia l’mRNA di PCSK9 nell’epatocita, con due sole somministrazioni all’anno.

Posto in terapia

Ipercolesterolemia familiare (eterozigote e, per l’evolocumab, omozigote) e prevenzione secondaria ad altissimo rischio in cui il target di LDL non è raggiunto con la dose massima tollerata di statina + Ezetimibe; oppure nell’intolleranza documentata alle statine. Sono, insieme all’Acido Bempedoico, ciò che sta oltre le tre classi classiche dell’ipercolesterolemia.

🔗 Compare in

• Ipercolesterolemia e Metabolismo del Colesterolo — la terapia delle ipercolesterolemie familiari quasi intrattabili.

Fonti: PDB 3BPS (complesso PCSK9:EGF-A, 2,41 Å) per la struttura; UniProt Q8NBP7 per la biologia di PCSK9; EMA SmPC di Repatha e Praluent per posologia, farmacocinetica e avvertenze; Sabatine et al. FOURIER (NEJM 2017) e Schwartz et al. ODYSSEY OUTCOMES (NEJM 2018) per gli esiti cardiovascolari. Consultate il 2026-08-13.