Applicazioni Terapeutiche degli Anticorpi Monoclonali

Una volta resi utilizzabili nell’uomo (vedi Evoluzione e Nomenclatura degli Anticorpi Monoclonali), gli Anticorpi Monoclonali sono diventati farmaci di enorme impatto, con un mercato in esplosione (≈300 miliardi di dollari nel 2025, esclusi i biosimilari). Tra i capostipiti: il rituximab e l’abciximab, poi il trastuzumab e l’infliximab.

La curva del mercato mondiale dei MAB dal 1975 al 2019, con accanto a ogni tappa il farmaco che l’ha prodotta. Fino al 1997 la curva è piatta: c’è solo il muromonab-CD3 (1986, rigetto del trapianto renale) e l’abciximab (1994, anti-GPIIb/IIIa in angioplastica). Poi arrivano rituximab, trastuzumab (Herceptin) e infliximab (Remicade), e la curva parte: 5,4 miliardi nel 2002, 50 nel 2012, 115 nel 2018 — con la proiezione a 300 miliardi nel 2025. Ogni riquadro nomina bersaglio e indicazione: è, di fatto, una mappa dei MAB in commercio.

Anti-TNFα

L’infliximab (nome commerciale Remicade), chimerico diretto contro il TNFα, è nato per l’artrite reumatoide e oggi si usa anche in morbo di Crohn, artrite psoriasica, spondilite anchilosante. In patologie in cui il TNFα è dominante dà risultati nettamente superiori a un immunosoppressore classico o a un glucocorticoide. Come lui agiscono l’adalimumab (interamente umano) e, con la strategia decoy, l’etanercept — vedi Inibitori del TNF-alfa (Infliximab, Etanercept).

Anti-CD20 e selettività dell’epitopo

Il CD20 è espresso dai linfociti B. Diversi anticorpi anti-CD20 riconoscono epitopi diversi e sono quindi farmaci distinti (non biosimilari):

• rituximab (chimerico) e obinutuzumab (umanizzato): epitopi non identici.
• rituximab e ofatumumab: epitopi completamente diversi sul CD20.

A sinistra la mappatura CLIPS dell’epitopo: le due sequenze riconosciute su CD20 si sovrappongono solo in parte — il rituximab lega la regione EPANPSEK, l’obinutuzumab la regione PSEKNSP — e sotto si vede come cambia la conformazione dell’ansa attorno all’asparagina 171. A destra la struttura ai raggi X dei due complessi: l’orientamento con cui i due anticorpi si appoggiano sullo stesso antigene è diverso. È la prova visiva che due anti-CD20 non sono lo stesso farmaco.

Indicazioni: inizialmente le leucemie (questi anticorpi possono uccidere le cellule bersaglio), poi tutte le condizioni in cui si vuole limitare i linfociti B / il loro ruolo anticorpale:

• Pemfigo: malattia autoimmune con autoanticorpi diretti contro le giunzioni dell’epidermide; nelle forme severe è mortale (infezioni, perdita di liquidi per evaporazione). Il rituximab “mette a riposo” i linfociti B. L’immunosoppressione resta un possibile effetto avverso.
• Sclerosi multipla: i farmaci anti-CD20 sono di ultimissima generazione e hanno cambiato drasticamente la storia della malattia (ritardando di molto la disabilità). Qui non si guarisce ma si cronicizza la malattia. Il farmaco registrato è l’ocrelizumab (umanizzato), unico approvato anche nella forma primariamente progressiva; l’alternativa non deplezionante è il natalizumab, che impedisce ai linfociti di entrare nel SNC invece di ucciderli.

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(Integrazione da: sbobina 21)

Altri esempi e strategie

Il ventaglio di patologie trattate con MAB è ampio (es. artrite reumatoide severa con anti-TNFα, nettamente più risolutiva di clorochina/cortisone/metotrexate). Tra le applicazioni meno comuni, anticorpi diretti contro tossine (es. anti-antrace). I meccanismi d’azione (classi 1-2-3), i bispecifici e i decoy sono trattati nelle note dedicate; molti MAB sono inoltre immunosoppressori.

Tra le strategie cellulari affini ci sono i CAR-T: terapie costosissime ma altamente personalizzate per determinati tumori (vedi Prodotti Medicinali di Terapia Avanzata (ATMP)). Il blinatumomab è la versione “da farmaco” della stessa idea: invece di ingegnerizzare i linfociti T del paziente, li si aggancia alla cellula tumorale con un anticorpo bispecifico.

Dove li ritrovi nel corso

Gli anticorpi monoclonali non sono un capitolo a sé: attraversano quasi tutti i cluster della materia. Questa è la mappa di dove il corso li incontra.

Area	Bersaglio	Farmaci
Oncologia	HER2 · EGFR · VEGF	Trastuzumab · Cetuximab · Bevacizumab
Ematologia oncologica	CD20 · CD19/CD3	Rituximab · Blinatumomab
Reumatologia e IBD	TNFα · IL-6 · IL-1 · IL-17/IL-23	Infliximab · Adalimumab · Tocilizumab (anti-IL-6) · Anakinra · Secukinumab · Ustekinumab
Neurologia	CD20 · integrina α4	Ocrelizumab · Natalizumab (blocco adesione e homing)
Trapianto	CD25 · CD80/CD86	Anticorpi Deplezionanti i Linfociti (Basiliximab, OKT-3, Thymoglobulin) · Belatacept
Emostasi	GPIIb/IIIa · fattori IX-X · dabigatran	Abciximab · Emicizumab · Idarucizumab
Metabolismo	PCSK9	Inibitori di PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab)
Respiratorio	IgE · IL-5/IL-13	Modificatori dei Leucotrieni e Terapie Anti-IgE nell’Asma · Asma Eosinofila e Bersagli Citochinici
Complemento	C5	Eculizumab (anti-C5)

🔗 Collegamenti

• Anticorpi Monoclonali — ⬆️ struttura e produzione
• Evoluzione e Nomenclatura degli Anticorpi Monoclonali — 🔗 chimerici/umanizzati negli esempi
• Biosimilari — 🔗 copie post-brevetto
• Meccanismi d’Azione dei MAB in Terapia — 🔗 le tre classi di meccanismo
• Farmaci Immunosoppressori — 🔗 molti MAB sono immunosoppressori