Trastuzumab

Scheda-farmaco — l'anticorpo umanizzato che la nota madre cita come esempio del suffisso -zumab

e come capostipite del mercato dei MAB. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 anti-HER2 (ERBB2) · ATC: L01FD01 · Nome commerciale: Herceptin (numerosi biosimilari)

Perché questa molecola

Tre motivi, e nessuno è la potenza del farmaco.

1. È l’esempio canonico di -zumab. La nota madre lo usa così: umanizzato, quindi con le sole CDR di origine murina — vedi Evoluzione e Nomenclatura degli Anticorpi Monoclonali.
2. È il farmaco che ha inventato il biomarcatore predittivo. Funziona solo se il tumore sovraesprime HER2 (immunoistochimica 3+, o 2+ con amplificazione confermata in FISH). Prima di lui la chemioterapia si dava a tutti; con lui nasce l’idea che il test decida la terapia. Quando il corso parla di medicina di precisione, questo è il punto di partenza.
3. Ha ridefinito la prognosi di un tumore. Il carcinoma mammario HER2-positivo era la forma più aggressiva; oggi, grazie a questo anticorpo, è una delle meglio controllate.

Struttura

Dominio extracellulare di HER2 (in viola) legato al frammento Fab del trastuzumab (catene pesante e leggera in verde e arancio) — PDB 1N8Z, “Crystal structure of extracellular domain of human HER2 complexed with Herceptin Fab”. Il Fab si aggancia al sottodominio IV, la porzione di HER2 più vicina alla membrana: non è la regione con cui HER2 dimerizza, e questo spiega perché il trastuzumab non blocchi tutte le dimerizzazioni (serve il pertuzumab per quella).

IgG1 umanizzata di ~148 kDa. HER2 è un recettore tirosin-chinasico della famiglia EGFR che, unico del gruppo, non ha un ligando noto: sta permanentemente in conformazione aperta, pronto a dimerizzare. Quando è amplificato, la dimerizzazione avviene per pura densità di recettori.

Farmacodinamica

Catena d’azione: trastuzumab → lega il sottodominio IV di HER2 → blocca l’eterodimerizzazione ligando-indipendente con HER3/EGFR e impedisce il taglio proteolitico del dominio extracellulare (che genererebbe il frammento p95 costitutivamente attivo) → spegne le vie PI3K/AKT e RAS/MAPK → arresto in G1 e apoptosi → in più, l’Fc di IgG1 recluta le NK e attiva l’ADCC.

flowchart TD
  A["TRASTUZUMAB (IgG1 umanizzato)"] --> B["lega il sottodominio IV di HER2"]
  B --> C["↓ eterodimerizzazione HER2-HER3/EGFR"]
  B --> D["blocca il taglio dell'ectodominio<br/>(niente frammento p95 attivo)"]
  B --> E["Fc → NK → ADCC"]
  C --> F["↓ PI3K/AKT · ↓ RAS/MAPK"]
  D --> F
  F --> G["arresto del ciclo in G1 · apoptosi"]
  E --> H["lisi della cellula tumorale"]
  G --> I["risposta antitumorale"]
  H --> I
  B --> J["⚠️ HER2 è espresso anche dal CARDIOMIOCITA<br/>(via ERBB2-neuregulina di sopravvivenza)"]
  J --> K["⚠️ DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA"]
  L["mutazioni a valle (PI3K, perdita di PTEN)"] -.->|resistenza| F

La freccia in basso è la chiave della tossicità: HER2 non è un antigene tumore-specifico. Il cardiomiocita adulto lo usa, con la neuregulina, come via di sopravvivenza e di risposta allo stress. Bloccarlo lì è il prezzo del farmaco.

Farmacocinetica

• Endovenosa in infusione (la prima in 90 minuti, le successive in 30 se tollerata); esiste una formulazione sottocutanea a dose fissa di 600 mg con ialuronidasi, che dura 5 minuti.
• Emivita lunga e dose-dipendente, ~28 giorni in media: dopo la sospensione il farmaco resta in circolo per fino a 7 mesi — dato che conta per la gravidanza e per la sorveglianza cardiologica.
• Catabolismo proteolitico, nessun coinvolgimento dei CYP; l’eliminazione include una quota mediata dal bersaglio.

Posologia e monitoraggio

• Schema trisettimanale: carico 8 mg/kg, poi 6 mg/kg ogni 3 settimane. In alternativa settimanale: carico 4 mg/kg, poi 2 mg/kg.
• Durata standard in adiuvante: 1 anno (studio HERA).
• ⚠️ Monitoraggio cardiologico obbligatorio: frazione di eiezione (FEVS) con ecocardiogramma prima di iniziare e poi ogni 3 mesi durante il trattamento, e ancora ogni 6 mesi per almeno 2 anni dopo. Una caduta della FEVS impone la sospensione temporanea.
• Rivalutazione dello stato HER2 su ogni nuovo campione: il fenotipo può cambiare fra primitivo e metastasi.

Tossicità

• ⚠️ Cardiotossicità — l’effetto che governa tutto il resto: disfunzione ventricolare sinistra fino allo scompenso conclamato. Ha due caratteristiche che la distinguono da quella delle antracicline: non è dose-cumulativa e è largamente reversibile alla sospensione (danno funzionale, non necrosi del miociti). Il rischio sale nettamente se si associa o si è appena somministrata un’antraciclina, motivo per cui i due farmaci si danno in sequenza e non insieme.
• Reazioni infusionali — brividi, febbre, dispnea, tipicamente alla prima somministrazione.
• Pneumopatia interstiziale / ARDS — rara ma potenzialmente fatale.
• Neutropenia e diarrea, soprattutto in associazione alla chemioterapia.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: dispnea a riposo da malattia avanzata, ipersensibilità nota.
• Gruppi speciali: gravidanza controindicata — attraversa la placenta e causa oligoidramnios con ipoplasia polmonare fetale; contraccezione durante e per 7 mesi dopo l’ultima dose (l’emivita lunga è il motivo del numero). Allattamento sconsigliato nello stesso intervallo. Non richiede aggiustamenti renali.
• Interazioni rilevanti: antracicline (doxorubicina, epirubicina) — la somministrazione concomitante moltiplica il rischio di scompenso; vanno separate nel tempo.
• Antidoto: nessuno. Sulla cardiotossicità si interviene con la sospensione e la terapia standard dello scompenso (ACE-inibitori, Beta-bloccanti), che nella maggior parte dei casi recupera la funzione.

Posto in terapia

Carcinoma mammario HER2-positivo — adiuvante, neoadiuvante e metastatico — e adenocarcinoma gastrico o della giunzione HER2-positivo metastatico, in associazione a chemioterapia. Non si usa mai da solo nella malattia HER2-negativa: sarebbe inutile. Attorno a lui è cresciuta un’intera famiglia: il pertuzumab, che blocca la faccia di dimerizzazione che il trastuzumab lascia libera (i due si sommano), e i coniugati anticorpo-farmaco T-DM1 e trastuzumab deruxtecan, che usano l’anticorpo come vettore per portare un citotossico dentro la cellula. Fuori brevetto dal 2019: è uno dei bersagli principali dei biosimilari.

🔗 Compare in

• Evoluzione e Nomenclatura degli Anticorpi Monoclonali — l’esempio del suffisso -zumab (umanizzato).
• Applicazioni Terapeutiche degli Anticorpi Monoclonali — uno dei quattro capostipiti del mercato.
• Meccanismi d’Azione dei MAB in Terapia — MAB di classe 2 (antigene cell-bound con blocco).
• Cetuximab — l’altro anti-famiglia-EGFR, e il confronto fra biomarcatore di risposta e di non-risposta.

Fonti: PDB 1N8Z (complesso HER2-Fab, sito di legame nel sottodominio IV); EMA SmPC Herceptin e DailyMed SPL (schemi posologici, emivita e persistenza fino a 7 mesi, monitoraggio FEVS, oligoidramnios, warning cardiaco e polmonare); studio HERA per la durata di 1 anno in adiuvante; sbobina 20 per il ruolo del farmaco nella storia dei MAB e nella nomenclatura. Consultate il 2026-08-14.