Evoluzione e Nomenclatura degli Anticorpi Monoclonali

Gli Anticorpi Monoclonali prodotti con l’ibridoma sono murini, e come tali poco adatti all’uso nell’uomo. Il loro progressivo “umanizzarsi” è la storia della loro evoluzione terapeutica.

Limiti degli anticorpi murini

• Scarsa attivazione del complemento: complemento e recettori per l’Fc umani non legano bene il frammento Fc murino (non utile, ad es., per lisi cellule-mediata).
• Immunogenicità: il paziente sviluppa rapidamente anticorpi anti-topo (alloantigeni); dopo pochi giorni l’anticorpo non funziona più e si possono avere reazioni immunitarie fatali (shock anafilattico).

Per questo gli anticorpi murini non sono praticamente mai stati usati nell’uomo (un’eccezione: il muromonab/OKT3, il primo mAb approvato in assoluto, nel 1986 — vedi Anticorpi Deplezionanti i Linfociti (Basiliximab, OKT-3, Thymoglobulin)). Sono invece stati fondamentali per la diagnostica di laboratorio (RIA, ELISA): coniugati a molecole fluorescenti o radioattive, hanno permesso di dosare innumerevoli sostanze (es. il GH).

La progressione: murino → chimerico → umanizzato → umano

Grazie alla biologia molecolare si può clonare l’anticorpo e sostituirne porzioni con sequenze umane:

• Chimerico: FAB murino + frammento Fc umano.
• Umanizzato: si lavora anche sul FAB, lasciando solo le piccole porzioni essenziali del topo per il riconoscimento dell’antigene (le CDR, complementarity determining regions), sostituendo tutto il resto con sequenze umane.
• Completamente umano: tutte sequenze umane.

La progressione in quattro tappe: in A l’anticorpo murino è interamente rosso; in B il chimerico conserva murine le sole regioni variabili (Fab); in C l’umanizzato mantiene murine solo le CDR; in D l’umano è tutto di sequenza umana. La quota murina si riduce progressivamente, e con essa l’immunogenicità.

Ogni passaggio ritarda (senza annullare) la risposta immunitaria: anche gli anticorpi nostri hanno emivita in parte regolata dagli anticorpi anti-idiotipo, quindi pure un anticorpo interamente umano diretto contro un bersaglio “nuovo” (es. TNFα) verrà alla lunga riconosciuto ed eliminato. Vantaggio pratico: passando da un chimerico a un umanizzato (o cambiando epitopo) si può recuperare efficacia in un paziente che ha sviluppato anticorpi contro il precedente.

Nomenclatura (suffissi)

Il suffisso del nome rivela l’origine dell’anticorpo:

Origine	Suffisso	Esempi
Murino	-momab	muromonab (OKT3)
Chimerico	-ximab	Infliximab, Rituximab, Cetuximab
Umanizzato	-zumab	Trastuzumab, Bevacizumab, Ocrelizumab
Umano	-umab	Adalimumab, Secukinumab

Lo stesso schema con i suffissi accanto: in verde i domini di origine murina, in blu quelli umani. In A il murino (-momab), in B il chimerico (-ximab) con le sole regioni variabili murine, in C l’umanizzato (-zumab) in cui restano murini i soli segmenti ipervariabili, in D l’umano (-umab).

(I primissimi anticorpi non seguivano questa regola: il muromonab ne è un’eccezione storica. Nota di aggiornamento, fuori lezione: dal 2021 l’OMS ha sostituito il suffisso -mab per i nuovi principi attivi con quattro desinenze che indicano il tipo di molecola anziché la specie d’origine — -tug, -bart, -mig, -ment; i nomi già in commercio restano invariati, quindi la tabella qui sopra continua a valere per tutti i farmaci del corso.)

🔗 Collegamenti

• Anticorpi Monoclonali — ⬆️ struttura e produzione di base
• Tecnologie di Produzione degli Anticorpi Monoclonali — 🔗 come si ottengono umanizzati e umani
• Applicazioni Terapeutiche degli Anticorpi Monoclonali — 💊 esempi clinici