Ocrelizumab

Scheda-farmaco — anti-CD20 di seconda generazione, l'evoluzione del rituximab

nella sclerosi multipla di cui parla la nota madre. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 anti-CD20 · ATC: L04AG08 · Nome commerciale (IT): Ocrevus

Perché questa molecola

Perché è l’unico farmaco approvato per la sclerosi multipla primariamente progressiva, la forma che per decenni non ha avuto alcuna terapia. Lo studio ORATORIO ha mostrato una riduzione della progressione confermata della disabilità in una popolazione in cui ogni tentativo precedente era fallito: è il motivo per cui questo farmaco esiste come entità separata dal rituximab.

Il secondo delta è la sua parentela con il rituximab. Entrambi legano il CD20 dei linfociti B, ma:

• l’ocrelizumab è umanizzato (solo le CDR sono murine), il rituximab è chimerico → immunogenicità nettamente inferiore, importante per un farmaco che si somministra per anni;
• riconosce un epitopo sovrapposto ma non identico;
• privilegia la citotossicità cellulo-mediata (ADCC) rispetto a quella complemento-dipendente (CDC), che è invece il meccanismo dominante del rituximab — il che si traduce in meno reazioni infusionali gravi.

Il terzo punto è concettuale e vale la pena fissarlo: nella sclerosi multipla la malattia è stata a lungo considerata T-mediata, e l’efficacia degli anti-CD20 — che i linfociti T non li toccano — ha costretto a riconoscere il ruolo dei linfociti B come presentanti l’antigene e produttori di citochine, non solo di anticorpi. Il farmaco ha cambiato la teoria della malattia.

Resta valido quanto detto a lezione: gli anticorpi attraversano male la barriera ematoencefalica e agiscono soprattutto in periferia, depletando i linfociti B prima che entrino nel SNC. Le strategie per portarli davvero nel cervello — come l’aggancio alla transferrina per sfruttarne il recettore endoteliale — sono ancora sperimentali.

Struttura

Struttura del CD20 umano a lunghezza intera in complesso con il frammento Fab del rituximab — PDB 6Y90, “Structure of full-length CD20 in complex with Rituximab Fab”. L’immagine mostra il bersaglio comune alla classe: l’ocrelizumab lega un epitopo del CD20 sovrapposto, ma non identico, a quello qui rappresentato.

IgG1 umanizzata di ~145 kDa. Il CD20 è una proteina a quattro passaggi transmembrana con un’unica, piccola ansa extracellulare: tutti gli anti-CD20 devono attaccarsi a quel poco. Il CD20 è espresso dai linfociti B dal pre-B fino alla fase di memoria, ma non dalle plasmacellule mature né dalle cellule staminali — motivo per cui la deplezione risparmia gli anticorpi già prodotti e il comparto rigenerativo, e la ricostituzione è possibile.

Farmacodinamica

Catena d’azione: ocrelizumab → lega il CD20 sul linfocita B → ADCC (cellule NK), fagocitosi e CDC → deplezione dei linfociti B CD20⁺ circolanti → viene meno la presentazione dell’antigene ai T e la produzione di citochine pro-infiammatorie → si riducono le lesioni infiammatorie del SNC e la progressione della disabilità.

flowchart TD
  A["OCRELIZUMAB (IgG1 umanizzato)"] --> B["lega il CD20 sul linfocita B"]
  B --> C["ADCC — cellule NK (meccanismo dominante)"]
  B --> D["fagocitosi macrofagica"]
  B --> E["CDC — complemento (minore rispetto al rituximab)"]
  C --> F["DEPLEZIONE dei linfociti B CD20⁺ circolanti"]
  D --> F
  E --> F
  F --> G["↓ presentazione dell'antigene ai linfociti T"]
  F --> H["↓ citochine pro-infiammatorie dei B"]
  G --> I["↓ lesioni captanti gadolinio<br/>↓ recidive · ↓ progressione della disabilità"]
  H --> I
  J["PLASMACELLULE mature (CD20⁻)"] -.->|non colpite| F
  K["staminali e pre-B precoci (CD20⁻)"] -.->|non colpite → ricostituzione possibile| F
  F --> L["⚠️ IPOGAMMAGLOBULINEMIA nell'uso protratto"]

Farmacocinetica

• Solo endovenosa, in infusione lenta (esiste una formulazione sottocutanea, Ocrevus Zunovo, con ialuronidasi).
• Emivita ~26 giorni, ma la durata d’azione non si legge nell’emivita: la deplezione dei B persiste per mesi, e la ricostituzione mediana richiede circa 72 settimane dopo l’ultima dose.
• Catabolismo proteolitico; nessun coinvolgimento dei CYP.
• Immunogenicità molto bassa grazie all’umanizzazione.

Posologia e monitoraggio

• Dose iniziale divisa: 300 mg e.v. al giorno 1 e 300 mg al giorno 15; poi 600 mg ogni 6 mesi. Sono due infusioni all’anno.
• Premedicazione obbligatoria: metilprednisolone 100 mg + antistaminico (± antipiretico) 30–60 minuti prima, per contenere le reazioni infusionali.
• ⚠️ Prima di iniziare: screening per HBV (HBsAg e anti-HBc), valutazione delle immunoglobuline sieriche, esclusione di infezione attiva; completare le vaccinazioni almeno 6 settimane prima — dopo, la risposta vaccinale è compromessa.
• Monitoraggio: IgG e IgM sieriche prima di ogni ciclo (ipogammaglobulinemia progressiva), emocromo, segni di infezione.

Tossicità

• Reazioni correlate all’infusione — l’effetto più frequente (~34 % alla prima infusione): prurito, rash, irritazione faringea, flushing, ipotensione. Quasi sempre gestibili rallentando l’infusione; è il motivo della premedicazione e della prima dose divisa.
• Infezioni delle vie respiratorie superiori, herpes labiale e zoster.
• ⚠️ Ipogammaglobulinemia progressiva con gli anni di terapia, correlata al rischio di infezioni gravi: è il parametro che orienta la decisione di distanziare o sospendere.
• ⚠️ Riattivazione dell’epatite B, potenzialmente fulminante — da cui lo screening obbligatorio.
• ⚠️ Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) — rara, ma descritta; una nuova sintomatologia neurologica atipica va indagata con RM e ricerca del JC virus.
• Neutropenia tardiva, mesi dopo l’infusione.
• Neoplasie: nei registri si osserva un modesto eccesso di carcinoma mammario; il dato è sorvegliato e giustifica l’adesione agli screening oncologici.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: infezione attiva, epatite B attiva, immunodeficienza grave, ipersensibilità.
• Gruppi speciali: gravidanza → attraversa la placenta e può causare deplezione dei linfociti B nel neonato; contraccezione durante e per 6 mesi dopo l’ultima dose; ai nati da madre esposta i vaccini vivi vanno differiti finché i B non si sono ricostituiti. Nessun aggiustamento renale o epatico previsto.
• Interazioni rilevanti: vaccini vivi controindicati; le vaccinazioni inattivate vanno completate prima dell’inizio; l’associazione ad altri immunosoppressori aumenta il rischio infettivo senza vantaggi.
• Antidoto: non esiste; l’effetto è irreversibile per mesi. È la ragione per cui una decisione di sospensione va presa con largo anticipo rispetto a una gravidanza o a una chirurgia maggiore.

Posto in terapia

Sclerosi multipla recidivante attiva (studi OPERA I e II, superiore all’interferone β-1a) e — indicazione che lo rende unico — sclerosi multipla primariamente progressiva in fase precoce con attività infiammatoria (studio ORATORIO). È oggi una delle terapie ad alta efficacia di riferimento, apprezzata per la posologia semestrale. Il rituximab è ancora usato off-label nella stessa indicazione, a costo molto inferiore, ma senza registrazione. In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Rituximab — il capostipite anti-CD20 chimerico da cui deriva.
• Natalizumab (blocco adesione e homing) — l’altra strategia contro la sclerosi multipla: bloccare il passaggio invece di depletare.

Fonti: PDB 6Y90 (struttura del CD20 con Fab anti-CD20, bersaglio comune alla classe); EMA SmPC Ocrevus e DailyMed SPL (schema 300+300 mg poi 600 mg/6 mesi, premedicazione, screening HBV, ipogammaglobulinemia, PML, gravidanza e deplezione dei B nel neonato, tempistica vaccinale); studi OPERA I–II e ORATORIO per le indicazioni; sbobina 21 per l’uso degli anti-CD20 nella sclerosi multipla e il limite della barriera ematoencefalica. Consultate il 2026-08-14.