Natalizumab (blocco adesione e homing)

Anticorpo monoclonale, immunosoppressore del meccanismo 7: blocca l’adesione e la migrazione (homing) delle cellule infiammatorie.

Meccanismo e uso

Agisce sull’integrina α4, espressa sui leucociti, che legandosi al suo recettore endoteliale permette ai leucociti di attraversare la barriera ematoencefalica e agire nel SNC (nella sclerosi multipla sono coinvolti sia i linfociti T sia i B). Il Natalizumab blocca questo trasferimento dalla periferia al centro: i leucociti non possono andare a danneggiare la mielina.

Quale integrina, di preciso. Il natalizumab lega la subunità α4, che entra in due coppie diverse: α4β1 (VLA-4), che riconosce VCAM-1 sull’endotelio cerebrale, e α4β7, che riconosce MAdCAM-1 sull’endotelio intestinale. Bloccando la subunità comune le neutralizza entrambe, ma è la α4β1 quella che conta nella sclerosi multipla — la α4β7 è il bersaglio della via intestinale. La distinzione non è un dettaglio: è esattamente ciò che separa questo farmaco dal Vedolizumab, e ciò che spiega il rischio descritto qui sotto.

Cautela

Si tratta di meccanismi sfruttati anche da cellule normali nel loro lavoro: bloccandoli, alcune infezioni virali possono slatentizzarsi per il mancato passaggio di cellule infiammatorie. Si monitora perciò il titolo di alcuni virus, che deve restare basso (rischio, se alto, di meningite o simili).

Il virus in questione ha un nome: il poliomavirus JC, che nel SNC privo di sorveglianza immunitaria causa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), spesso fatale. Il rischio si stratifica su tre variabili — sierologia anti-JCV (e titolo anticorpale), durata della terapia oltre i 24 mesi, pregressa immunosoppressione — e la sorveglianza è periodica, con RM encefalo.

Selettività d’organo: il confronto col Vedolizumab

È il modo migliore per capire cosa fa davvero il natalizumab. Il Vedolizumab lega l’α4β7 assemblata, cioè l’interfaccia fra le due subunità, e quindi non tocca l’α4β1: blocca solo l’ingresso nell’intestino, lascia intatta la sorveglianza immunitaria del cervello e infatti non ha mai causato un caso confermato di PML. Stesso principio — impedire l’homing — due integrine, due organi, due profili di rischio opposti.

Molecole della classe

Molecola	Bersaglio	Organo protetto e rischio
natalizumab	subunità α4 (blocca α4β1 e α4β7)	SNC nella sclerosi multipla; ⚠️ PML, stratificata con l’anti-JCV
Vedolizumab	α4β7 assemblata → MAdCAM-1	intestino nelle IBD; ✅ nessun caso confermato di PML
efalizumab	LFA-1 (CD11a)	era indicato nella psoriasi; ritirato proprio per casi di PML
fingolimod	modulatore dei recettori S1P	stessa idea per altra via: sequestra i linfociti nei linfonodi invece di bloccarne l’adesione

🔗 Collegamenti

• Farmaci Immunosoppressori — ⬆️ meccanismo 7 (blocco adesione/homing)
• Rituximab — 🔄 altra strategia (anti-CD20) nella sclerosi multipla