Cetuximab

Scheda-farmaco — l'esempio con cui la nota madre spiega i MAB di classe 2

(antigene cell-bound con blocco). Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: anticorpo monoclonale chimerico IgG1 anti-EGFR (HER1) · ATC: L01FE01 · Nome commerciale: Erbitux

Perché questa molecola

Il corso lo usa come prototipo del blocco recettoriale: l’anticorpo si siede sul recettore dell’EGF e si comporta da antagonista, esattamente come farebbe una piccola molecola su un recettore di membrana — solo che pesa 150 kDa (vedi Meccanismi d’Azione dei MAB in Terapia).

Ma il vero delta è un altro, ed è concettuale: il cetuximab è il farmaco che ha insegnato il biomarcatore di NON-risposta. Se il tumore ha una mutazione attivante di RAS (KRAS o NRAS, esoni 2-3-4), la via a valle del recettore è accesa da sola e bloccare il recettore non serve a niente: il farmaco è inefficace, e va escluso. È lo specchio del trastuzumab — lì il test dice a chi darlo, qui dice a chi non darlo.

Terzo motivo, meno nobile ma molto d’esame: è chimerico, e la sua tossicità più temuta discende direttamente da lì.

Struttura

Dominio extracellulare dell’EGFR in complesso con il frammento Fab del cetuximab — PDB 1YY9, “Structure of the extracellular domain of the epidermal growth factor receptor in complex with the Fab fragment of cetuximab/Erbitux/IMC-C225”. Il Fab occupa il sottodominio III, cioè proprio la superficie a cui si legherebbe l’EGF: il blocco è competitivo con il ligando, e in più tiene il recettore bloccato nella conformazione chiusa, incapace di dimerizzare.

IgG1 chimerica di ~152 kDa: regioni variabili murine, costanti umane. Le sequenze murine portano con sé lo zucchero galattosio-α-1,3-galattosio (alpha-gal), che l’uomo non produce — ed è la causa delle reazioni anafilattiche descritte sotto.

Farmacodinamica

Catena d’azione: cetuximab → occupa il sito di legame dell’EGF/TGF-α sull’EGFR → impedisce dimerizzazione e autofosforilazione → spegne RAS-RAF-MEK-ERK e PI3K-AKT → arresto della proliferazione, apoptosi, ridotta angiogenesi e minore capacità metastatica → l’Fc di IgG1 aggiunge l’ADCC.

flowchart TD
  A["CETUXIMAB (IgG1 chimerico)"] --> B["occupa il sottodominio III dell'EGFR<br/>(sito del ligando)"]
  B --> C["blocco competitivo di EGF e TGF-α"]
  B --> D["il recettore non dimerizza né si autofosforila"]
  B --> E["Fc → NK → ADCC"]
  C --> F["↓ via RAS-RAF-MEK-ERK<br/>↓ via PI3K-AKT"]
  D --> F
  F --> G["arresto della proliferazione · apoptosi<br/>↓ angiogenesi · ↓ metastatizzazione"]
  E --> G
  H["⚠️ RAS MUTATO (KRAS/NRAS es. 2-3-4)"] -.->|via accesa a valle:<br/>il blocco a monte è inutile| F
  B --> I["EGFR della CUTE e degli ANNESSI"]
  I --> J["rash acneiforme (paradossalmente<br/>predittivo di RISPOSTA)"]
  B --> K["EGFR del TUBULO RENALE (canale TRPM6)"]
  K --> L["⚠️ IPOMAGNESIEMIA"]

Farmacocinetica

• Solo endovenosa, con cinetica di saturazione: alle dosi terapeutiche i siti bersaglio sono saturi e la clearance diventa lineare.
• Emivita ~70-100 ore, compatibile con la somministrazione settimanale.
• Catabolismo proteolitico; nessuna interazione metabolica.

Posologia e monitoraggio

• Dose di carico 400 mg/m² in 2 ore, poi 250 mg/m² settimanali in 1 ora (schema alternativo: 500 mg/m² ogni 2 settimane).
• ⚠️ Premedicazione obbligatoria con antistaminico H1 ± corticosteroide prima di ogni infusione, non solo della prima.
• Prima di prescriverlo: test RAS obbligatorio (KRAS/NRAS esoni 2, 3, 4) sul tessuto tumorale. Senza il referto wild-type il farmaco non va iniziato.
• Monitoraggio: magnesiemia (e calcio, potassio) prima e durante il trattamento e fino a 8 settimane dopo la fine; cute; sintomi respiratori.

Tossicità

• Rash acneiforme — nell’80-90 % dei pazienti, sul volto e sul tronco: è tossicità da bersaglio, l’EGFR essendo essenziale per l’epidermide. Fatto controintuitivo ma solido: la comparsa e l’intensità del rash correlano con la risposta al farmaco. Non è quindi un motivo per sospendere; si gestisce con doxiciclina e idratanti.
• ⚠️ Ipomagnesiemia — anche severa e sintomatica, perché l’EGFR renale regola il canale TRPM6 del tubulo distale. Richiede supplementazione endovenosa nei casi gravi.
• ⚠️ Reazioni infusionali gravi / anafilassi, in una quota di pazienti già alla prima somministrazione: dipendono da IgE preesistenti contro l’alpha-gal della porzione murina, sviluppate dopo punture di zecca (fenomeno a forte gradiente geografico). È il motivo per cui l’infusione va sempre sorvegliata e premedicata.
• Paronichia, fissurazioni, alterazioni di capelli e ciglia nell’uso protratto; diarrea e mucosite in associazione alla chemioterapia; rara pneumopatia interstiziale.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità grave nota al cetuximab; tumore del colon-retto con RAS mutato (controindicazione di efficacia, non di sicurezza: il farmaco è inutile e in associazione a certe chemioterapie può addirittura peggiorare l’esito).
• Gruppi speciali: gravidanza sconsigliata (l’EGFR è indispensabile allo sviluppo); contraccezione durante e per 2 mesi dopo. Nessun aggiustamento renale/epatico stabilito.
• Interazioni rilevanti: associato a irinotecano o FOLFOX ne somma le tossicità gastrointestinali ed ematologiche; con la radioterapia nel distretto testa-collo aumenta la mucosite.
• Antidoto: nessuno; la reazione anafilattica si tratta con adrenalina, corticosteroidi e antistaminici.

Posto in terapia

Carcinoma del colon-retto metastatico RAS wild-type, in associazione a chemioterapia — con un dato ulteriore emerso dopo la registrazione: il beneficio è concentrato nei tumori del colon sinistro, mentre nel destro è marginale. E carcinoma squamoso di testa e collo, in associazione alla radioterapia (studio BONNER) o al platino nella malattia ricorrente/metastatica. L’alternativa interamente umana è il panitumumab, ottenuto da topo transgenico (vedi Tecnologie di Produzione degli Anticorpi Monoclonali): stesso bersaglio, molte meno reazioni infusionali, ma somministrazione bisettimanale.

🔗 Compare in

• Meccanismi d’Azione dei MAB in Terapia — l’esempio di MAB di classe 2 (blocco di un recettore).
• Evoluzione e Nomenclatura degli Anticorpi Monoclonali — esempio di anticorpo chimerico (-ximab).
• Trastuzumab — l’altro anti-famiglia-EGFR, e il confronto fra biomarcatore di risposta e di non-risposta.
• Tecnologie di Produzione degli Anticorpi Monoclonali — il panitumumab da xenomouse come sua controparte umana.

Fonti: PDB 1YY9 (complesso EGFR-Fab, legame al sottodominio III); EMA SmPC Erbitux e DailyMed SPL (posologia, premedicazione obbligatoria, boxed warning su reazioni infusionali e arresto cardiopolmonare, ipomagnesiemia e monitoraggio fino a 8 settimane, obbligo del test RAS); studi CRYSTAL (CRC) e BONNER (testa-collo); letteratura su IgE anti-alpha-gal e reazioni alla prima dose; sbobina 21 per il ruolo di esempio della classe 2. Consultate il 2026-08-14.