Sofosbuvir

Scheda-farmaco — capostipite della classe DAA ed Epatite C (HCV). Il meccanismo di

terminazione di catena sta in Terminatori di Catena (Analoghi Nucleosidici): qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: DAA — inibitore nucleotidico della polimerasi NS5B di HCV · ATC: J05AP08 · Nomi commerciali (IT): Sovaldi; in associazione Harvoni, Epclusa, Vosevi · PubChem CID 45375808

Perché questa molecola

È il farmaco che ha reso l’epatite C una malattia guaribile. Approvato nel 2013, ha portato la risposta virologica sostenuta dal ~55% dell’era interferone a oltre il 95%, con 8–12 settimane di compresse e effetti avversi minimi. È anche il farmaco che ha aperto il dibattito su prezzo e accesso universale descritto nella nota madre.

Il suo delta farmacologico sta nel doppio livello di selettività, che è ciò che gli dà una barriera genetica altissima là dove gli altri DAA ce l’hanno bassa:

1. È un profarmaco con tecnologia ProTide — il fosfato è mascherato da gruppi che lo rendono assorbibile e che vengono rimossi dentro l’epatocita. Il farmaco si attiva quindi solo nel tessuto bersaglio.
2. Colpisce il sito attivo di NS5B, non un sito allosterico. Il sito catalitico di una polimerasi è estremamente conservato: mutarlo significa per il virus perdere la capacità di replicarsi. Ne consegue che la resistenza al sofosbuvir è rara, mentre agli inibitori NS5A e agli inibitori non-nucleosidici di NS5B è frequente.

È pangenotipico e costituisce la spina dorsale su cui si montano gli altri DAA.

Struttura

Struttura 2D del sofosbuvir (PubChem CID 45375808). Formula C₂₂H₂₉FN₃O₉P, PM 529,5 g/mol.

È un analogo dell’uridina monofosfato con un fluoro e un metile in 2′ — le due sostituzioni che ingannano la polimerasi virale e bloccano l’allungamento. Il fosfato è schermato da un estere fenolico e da un amminoacido (fosforammidato): è la struttura ProTide, che serve solo ad attraversare le membrane e viene smontata all’arrivo.

Farmacodinamica

Catena d’azione: sofosbuvir → carbossilesterasi CES1 e catepsina A nell’epatocita rimuovono l’estere → HINT1 libera il monofosfato → chinasi cellulari completano a trifosfato attivo (GS-461203) → la polimerasi NS5B lo scambia per UTP e lo incorpora → i sostituenti in 2′ impediscono l’allungamento → terminazione di catena dell’RNA virale.

flowchart TD
  A["sofosbuvir (profarmaco ProTide)"] -->|CES1 / catepsina A, NELL'EPATOCITA| B["intermedio"]
  B -->|HINT1| C["sofosbuvir monofosfato"]
  C -->|chinasi cellulari| D["trifosfato attivo GS-461203"]
  D -->|al posto dell'UTP| E["polimerasi NS5B di HCV"]
  E --> F["sostituenti 2'-F e 2'-metile: nessun allungamento"]
  F --> G["TERMINAZIONE DI CATENA dell'RNA virale"]
  A -.->|attivazione solo epatica| H["selettività di tessuto"]
  E -.->|sito ATTIVO, altamente conservato| I["ALTA barriera genetica<br/>resistenza rara (S282T, poco fit)"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: buona; assumibile con o senza cibo.
• Profarmaco: sì, in più passaggi (ProTide → monofosfato → trifosfato).
• Metabolismo: attivazione intracellulare epatica; non coinvolge i CYP → profilo di interazioni molto pulito. È però substrato della glicoproteina-P, e lì sta l’unica interazione seria.
• Emivita: ~0,4 h per il profarmaco, ma ~27 h per il metabolita inattivo circolante GS-331007; il trifosfato persiste dentro l’epatocita → una somministrazione al giorno.
• Eliminazione: renale (~80%), come GS-331007.

Posologia e monitoraggio

400 mg una volta al giorno, mai in monoterapia: sempre dentro un’associazione — sofosbuvir/ velpatasvir (Epclusa) o sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni), per 8–12 settimane. Nessun aggiustamento epatico. Cautela con eGFR < 30 mL/min.

📉 Il monitoraggio è sorprendentemente leggero rispetto all’era dell’interferone: HCV-RNA al basale, a fine terapia e 12 settimane dopo per documentare la SVR12; transaminasi; HBsAg e anti-HBc prima di iniziare.

Tossicità

Notevolmente scarsa — è metà del suo valore clinico:

• Cefalea, astenia, nausea, di intensità lieve.
• Insonnia.
• Anemia e neutropenia solo se associato a Ribavirina, e sono della ribavirina.

⚠️ Attenzione

• ⚠️ Riattivazione dell’epatite B: è l’avvertenza in boxed warning di tutti i DAA. Eliminando rapidamente HCV si toglie l’interferenza che teneva a bada HBV, e nel co-infetto può scatenarsi una riattivazione fulminante. HBsAg e anti-HBc vanno cercati prima di iniziare in ogni paziente.
• ⚠️ Bradicardia grave con l’amiodarone: associazione da evitare. Sono stati descritti arresti sinusali e casi fatali; se l’amiodarone è indispensabile serve monitoraggio cardiaco in ambiente ospedaliero. Il meccanismo non è chiarito ed è specifico dei regimi con sofosbuvir.
• Gruppi speciali: dati limitati in gravidanza (se associato a ribavirina, controindicato); approvato in pediatria dai 3 anni; usabile in tutte le classi Child-Pugh; cautela nell’insufficienza renale grave.
• Interazioni rilevanti: i potenti induttori della glicoproteina-P — rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenitoina — ne abbassano drasticamente i livelli e vanno evitati. Con i farmaci CYP-dipendenti, invece, non c’è praticamente nulla da temere: è il contrario dell’era dei PI anti-HIV.

Resistenza

S282T nella polimerasi NS5B è la sola mutazione rilevante, ed è rara: riduce l’attività ma compromette gravemente la fitness replicativa del virus, per cui non persiste. È il motivo per cui il sofosbuvir viene usato come componente stabile su cui montare gli altri DAA — quelli con barriera genetica bassa (inibitori NS5A) sono protetti dalla sua.

Posto in terapia

Spina dorsale della terapia dell’epatite C, mai da solo:

• sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa) — pangenotipico, 12 settimane, il regime di riferimento;
• sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) — genotipi 1, 4, 5, 6;
• sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Vosevi) — regime di retreatment dopo fallimento.

In commercio in Italia con accesso universale negoziato da AIFA.

🔗 Compare in

• DAA ed Epatite C (HCV) — è il capostipite, chain terminator sulla polimerasi NS5B.
• Terminatori di Catena (Analoghi Nucleosidici) — analogo nucleotidico, esempio della classe su un virus a RNA.

Fonti: PubChem CID 45375808 (struttura, formula, ATC J05AP08); EMA SmPC Sovaldi ed Epclusa per posologia, boxed warning sulla riattivazione di HBV e avvertenza sull’amiodarone; AASLD-IDSA HCV Guidance ed EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C per i regimi e la barriera genetica S282T. Consultate il 2026-08-14.