PPAR (Recettori Attivati dai Proliferatori dei Perossisomi)
Scheda di riferimento — famiglia di recettori nucleari citata in più note come bersaglio
farmacologico, ma non spiegata per esteso nel corso. Sintesi da fonti autorevoli.
Nome esteso: Peroxisome Proliferator-Activated Receptors · Classe: recettori nucleari, sottofamiglia NR1C — recettori intracellulari di classe 1 Le tre isoforme:
| Isoforma | Gene · UniProt | Dove è espressa | Cosa regola | Farmaci |
|---|---|---|---|---|
| PPARα | PPARA · Q07869 | fegato, cuore, rene, muscolo | β-ossidazione degli acidi grassi, catabolismo lipidico | fibrati (gemfibrozil, fenofibrato) |
| PPARδ/β | PPARD · Q03181 | ubiquitario | ossidazione lipidica muscolare, dispendio energetico | nessuno in commercio |
| PPARγ | PPARG · P37231 | tessuto adiposo, macrofagi, colon | differenziamento degli adipociti, sensibilità insulinica | Tiazolidinedioni (Glitazoni) (pioglitazone) |
Ligandi endogeni: acidi grassi e loro derivati — acidi grassi polinsaturi, eicosanoidi, la 15-deossi-PGJ₂ per PPARγ. È questo che li rende dei “sensori nutrizionali”: traducono la disponibilità di lipidi in un programma trascrizionale.
Struttura
«Intact PPAR gamma – RXR alpha Nuclear Receptor Complex on DNA bound with Rosiglitazone, 9-cis Retinoic Acid and NCOA2 Peptide» (PDB 3DZY). Si riconoscono i due recettori appaiati sul DNA con i rispettivi ligandi e il peptide coattivatore.
Condividono l’architettura di tutti i recettori nucleari: dominio A/B con AF-1 all’N-terminale, dominio C di legame al DNA a due zinc finger, cerniera D, dominio E/F che contiene il ligand binding domain e AF-2. Il LBD dei PPAR è insolitamente ampio (~1300 ų, tre volte quello di altri recettori nucleari): è la ragione strutturale per cui accolgono ligandi grandi e chimicamente eterogenei come gli acidi grassi, e per cui sono bersagli “promiscui”.
Funzione
Funzionano obbligatoriamente come eterodimeri con RXR (il recettore dell’acido 9-cis retinoico, la classe 2 dei recettori intracellulari). Il complesso PPAR-RXR si lega a sequenze PPRE (peroxisome proliferator response elements) nei promotori dei geni bersaglio.
Il ciclo di attivazione è quello classico dei recettori nucleari, con una particolarità: in assenza di ligando l’eterodimero è già sul DNA, legato a un complesso corepressore (NCoR/SMRT + istone-deacetilasi) che tiene il gene spento. L’arrivo del ligando provoca uno scatto conformazionale dell’elica AF-2 che espelle il corepressore e recluta i coattivatori (SRC-1, NCOA2, PGC-1α): il gene si accende. Non è quindi un semplice “on”, ma il passaggio da una repressione attiva a un’attivazione.
Effetti principali per isoforma:
- PPARα — induce lipoproteina lipasi e apoA-I, reprime apoC-III → ↓ trigliceridi, ↑ HDL. È il bersaglio dei fibrati.
- PPARγ — promuove il differenziamento in adipociti piccoli e insulino-sensibili, induce adiponectina e GLUT4, riduce TNF-α e resistina → ↑ sensibilità insulinica. È il bersaglio dei glitazoni. La stessa attività adipogenica spiega però l’aumento di peso e la ritenzione idrica dei glitazoni.
🔗 Compare in
- Recettori Intracellulari — esempio di recettore nucleare di classe 1, ligandi lipidici.
- Tiazolidinedioni (Glitazoni) — agonisti di PPARγ negli antidiabetici.
- Ipercolesterolemia e Metabolismo del Colesterolo — PPARα come bersaglio dei fibrati.
Fonti: UniProt Q07869 (PPARα), Q03181 (PPARδ), P37231 (PPARγ) per domini, ligandi e funzione; NCBI Gene 5468 (PPARG); PDB 3DZY (Chandra V. et al., Nature 2008) per la struttura del complesso PPARγ-RXRα su DNA. Consultate il 2026-08-04.