Tiazolidinedioni (Glitazoni)
I tiazolidinedioni sono sensibilizzanti dell’azione dell’insulina, ma gravati da reazioni avverse di una certa entità: sono farmaci di seconda scelta.
Meccanismo d’azione
Si basano sull’attivazione del recettore PPARγ, che modifica la trascrizione genica regolando l’espressione di geni legati alla lipolisi e al controllo delle citochine pro-infiammatorie. L’attivazione selettiva del PPAR porta a:
- Riduzione di TNF-α e di leptina (pro-adiposa)
- Aumento dell’adiponectina
- Riduzione della lipolisi e degli acidi grassi liberi, con migliore azione dell’insulina (su tessuto adiposo e muscolo)
- Riduzione della gluconeogenesi epatica
- Effetto anti-infiammatorio
Producono una ridistribuzione positiva del grasso e migliorano complessivamente la sindrome metabolica.
Dominio di legame del ligando del PPARγ umano in complesso con il pioglitazone — PDB 5Y2O. Il glitazone si infila nella grande tasca idrofobica a forma di Y del recettore; l’anello tiazolidindionico si ancora all’elica H12, la porzione che una volta stabilizzata recluta i coattivatori e accende la trascrizione. È la ragione per cui l’effetto di questi farmaci richiede settimane: passa per la sintesi proteica, non per un blocco enzimatico.
Reazioni avverse
- Epatotossicità
- Fratture ossee
- Induzione enzimatica epatica
Controindicazioni
- Epatopatie
- Scompenso cardiaco
Molecole della classe
Tre molecole con lo stesso bersaglio e tre destini diversi: è la classe in cui si vede meglio come effetti fuori bersaglio e segnali post-marketing decidano la sopravvivenza di un farmaco.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Pioglitazone | l’unico ancora in commercio; abbassa i trigliceridi e alza l’HDL | benefici in PROactive e IRIS; è il farmaco con le migliori prove nella steatoepatite (NASH); controindicato nello scompenso per la ritenzione idrica |
| Rosiglitazone | agonista più potente, ma alzava l’LDL | sospeso dall’EMA nel 2010 per il segnale sull’infarto: è il caso che dal 2008 ha reso obbligatori i trial di sicurezza cardiovascolare per ogni nuovo antidiabetico |
| Troglitazone | primo della classe, 1997 | ritirato nel 2000 per epatotossicità fatale: è l’origine del monitoraggio delle transaminasi imposto a tutta la classe |
🔗 Collegamenti
- Fisiopatologia e Strategia del DM2 — ⬆️ resistenza periferica all’insulina
- Biguanidi (Metformina) — 🔗 altri sensibilizzanti dell’insulina