Agomelatina

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina).

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: antidepressivo cronobiotico — agonista dei recettori melatoninergici MT1/MT2 + antagonista 5-HT2C · ATC: N06AX22 · Nome commerciale (IT): Valdoxan · PubChem CID 82148

Perché questa molecola

È l’unico antidepressivo che non aumenta le monoammine bloccando un trasportatore o un enzima, e l’unico che agisce sull’orologio biologico. Il suo delta va letto tenendo separati i due bersagli, perché la nota madre insiste proprio su questo punto: la melatonina non è un antidepressivo.

• L’effetto antidepressivo viene dall’antagonismo 5-HT2C. Bloccando il 5-HT2C nella corteccia frontale si toglie un freno alle vie noradrenergiche e dopaminergiche, che risultano disinibite: da qui l’aumento delle monoammine, per via indiretta.
• L’effetto sul sonno viene dall’agonismo MT1/MT2. Risincronizza il ritmo circadiano, che nel depresso è tipicamente sfasato. Migliora la qualità del sonno senza sedare — a differenza di mirtazapina e trazodone, che ottengono lo stesso risultato con il blocco H1.

Il vantaggio clinico che ne deriva è un profilo di tollerabilità quasi unico: nessuna disfunzione sessuale, nessun aumento di peso, nessuna sindrome da sospensione, nessun effetto sulla vigilanza diurna.

⚠️ Il prezzo è il fegato. L’agomelatina richiede un monitoraggio delle transaminasi a calendario fisso — l’unico antidepressivo per cui il controllo di laboratorio è obbligatorio e vincolante. Segnalazioni post-marketing di danno epatico grave portarono nel 2014 a una comunicazione EMA che rafforzò gli intervalli di controllo e le controindicazioni.

Il secondo limite è economico e di posizionamento: in Italia è in fascia C (a carico del paziente) e le meta-analisi non le riconoscono un’efficacia superiore alle alternative — è la ragione per cui, come dice la nota madre, è poco usata.

Struttura

Struttura 2D dell’agomelatina (PubChem CID 82148). Formula C₁₅H₁₇NO₂, PM 243,30 g/mol.

Naftalenica bioisostera della melatonina: l’anello indolico della melatonina è sostituito da un naftalene metossilato, con la stessa catena acetamidoetilica. La sostituzione dell’indolo con il naftalene è ciò che conserva l’affinità per MT1/MT2 aumentando la stabilità metabolica, e che aggiunge l’affinità per il 5-HT2C — cioè l’attività antidepressiva che la melatonina non ha.

Farmacodinamica

Catena d’azione: agomelatina → antagonismo 5-HT2C frontocorticale → disinibizione delle vie noradrenergiche e dopaminergiche → ↑ NA e DA → effetto antidepressivo; in parallelo agonismo MT1/MT2 nel nucleo soprachiasmatico → risincronizzazione circadiana.

flowchart TD
  A["agomelatina"] --> B["antagonismo 5-HT2C<br/>(corteccia frontale)"]
  A --> C["agonismo MT1 / MT2<br/>(nucleo soprachiasmatico)"]
  B --> D["disinibizione delle vie<br/>noradrenergiche e dopaminergiche"]
  D --> E["↑ noradrenalina e dopamina frontali"]
  E --> F["EFFETTO ANTIDEPRESSIVO"]
  C --> G["risincronizzazione del ritmo circadiano"]
  G --> H["sonno migliore SENZA sedazione<br/>(≠ blocco H1 di mirtazapina/trazodone)"]
  C -.->|la melatonina di per sé<br/>NON è antidepressiva| F
  A --> I["nessun effetto su SERT/NET/MAO"]
  I --> J["niente disfunzione sessuale,<br/>niente ↑ peso, niente sindrome da sospensione"]
  A -->|CYP1A2 ~90%| K["⚠️ metabolismo quasi tutto su una via sola"]
  K --> L["⚠️ fluvoxamina, ciprofloxacina<br/>= CONTROINDICATE"]
  A --> M["⚠️ EPATOTOSSICITÀ<br/>→ transaminasi a 0-3-6-12-24 settimane"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: < 5% — un primo passaggio massivo, con grande variabilità interindividuale (maggiore nella donna, e aumentata dai contraccettivi orali e dal fumo).
• Legame proteico: ~95%.
• Metabolismo: epatico, per ~90% CYP1A2 e in minima parte 2C9/2C19 → metaboliti inattivi. La dipendenza da una sola via è la causa di tutte le sue interazioni.
• Emivita: 1-2 h (molto breve) → nessun accumulo, nessuna sindrome da sospensione, ma anche nessuna “copertura” diurna: l’effetto è tutto sul ritmo.
• Eliminazione: renale come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

Orale, 25 mg una volta al giorno prima di coricarsi; se dopo 2 settimane la risposta è insufficiente si può salire a 50 mg/die (2 compresse la sera).

Nota sull’orario riferito a lezione. La nota madre riporta l’indicazione di assumerla “verso le 17”. La scheda tecnica EMA prescrive invece l’assunzione prima di coricarsi, in dose unica serale. L’idea sottostante è la stessa — sfruttare la finestra circadiana in cui il segnale melatoninergico è fisiologico — ma sull’orario esatto conviene attenersi all’RCP.

⚠️ Transaminasi obbligatorie: al basale e poi a 3, 6, 12 e 24 settimane, e a ogni aumento di dose con lo stesso schema.

• Non iniziare se ALT e/o AST > 3 volte il limite superiore della norma.
• Sospendere immediatamente se in corso di terapia superano 3 volte il limite, o se compaiono astenia marcata, anoressia, dolore addominale, urine scure, feci chiare, ittero, ecchimosi.

Tossicità

• Cefalea, capogiro, sonnolenza, insonnia, nausea, diarrea, dolore addominale, iperidrosi.
• ⚠️ Aumento delle transaminasi (dose-dipendente, ~1,4% a 50 mg), fino a epatite, insufficienza epatica e casi fatali — raro ma è la reazione che ne governa l’uso.
• Ansia, incubi, sogni vividi.
• Rari: viraggio maniacale, ideazione suicidaria, rabdomiolisi, angioedema.
• Assenti (ed è il punto): disfunzione sessuale, aumento di peso, sedazione diurna, sindrome da sospensione.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: insufficienza epatica o transaminasi > 3× ULN; età ≥ 75 anni (efficacia non dimostrata); inibitori potenti del CYP1A2 — fluvoxamina e ciprofloxacina sono controindicazioni assolute.
• Gruppi speciali: anziano < 75 anni → nessun aggiustamento ma cautela; ≥ 75 anni → controindicata; demenza → non raccomandata; insufficienza renale grave → cautela; gravidanza e allattamento → dati insufficienti; < 18 anni → non indicata.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ Fluvoxamina, ciprofloxacina (inibitori potenti del CYP1A2) → esposizione aumentata di decine di volte: controindicate.
  • Estroprogestinici (inibitori moderati del 1A2) → ↑ esposizione, usare con cautela.
  • Fumo di sigaretta (induttore del 1A2) → ↓ esposizione, possibile perdita di efficacia nel forte fumatore.
  • Alcol ed epatotossici → da evitare, rischio epatico additivo.
  • Non ha le interazioni serotoninergiche della classe: non causa sindrome serotoninergica e non richiede washout dagli IMAO come gli SSRI, perché non agisce sul SERT.
• Antidoto: non esiste; supporto, sorveglianza epatica.

Posto in terapia

Depressione maggiore dell’adulto, come alternativa quando i problemi da evitare sono la disfunzione sessuale, l’aumento di peso o la sindrome da sospensione, oppure quando l’alterazione del ritmo sonno-veglia è un tratto dominante del quadro. Non è una prima scelta: le meta-analisi non le riconoscono un vantaggio di efficacia, in Italia è in fascia C e il monitoraggio epatico è impegnativo. È, in sintesi, un farmaco elegante nel meccanismo e marginale nella pratica — che è esattamente il giudizio della nota madre.

Molecole della classe → vedi Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina)

🔗 Compare in

• Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina) — la nota di classe: il bloccante recettoriale “diverso”.

Fonti: PubChem CID 82148 (struttura, formula, ATC N06AX22); EMA SmPC Valdoxan per meccanismo, posologia, schema di monitoraggio epatico, controindicazioni e interazioni CYP1A2; EMA Direct Healthcare Professional Communication sull’epatotossicità (2014); sbobina 28 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.