Zileuton

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Modificatori dei Leucotrieni e Terapie Anti-IgE nell'Asma.

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-15.

Classe: inibitore della 5-lipossigenasi (5-LOX) · ATC: R03DC01 · Nomi commerciali: Zyflo, Zyflo CR (USA) · ⚠️ non in commercio in Italia né in Europa · PubChem CID 60490

Perché questa molecola

Il suo delta non è terapeutico: è concettuale e tossicologico. Il corso lo usa per fare un confronto che ricorre in tutta la farmacologia dei mediatori lipidici — inibire l’enzima o antagonizzare il recettore? — e la risposta, in questo caso, è arrivata dagli effetti avversi.

Lo zileuton è l’unica molecola che blocca la sintesi dei leucotrieni, agendo a monte sulla 5-LOX. Sulla carta è la strada più radicale: niente leucotrieni prodotti, invece di leucotrieni prodotti ma senza recettore. Nella pratica ha rivelato il problema che la nota madre riassume in una riga: i leucotrieni hanno funzioni fisiologiche, e spegnerne la sintesi in tutto l’organismo si paga. Il conto è arrivato sul fegato — aumento delle transaminasi nel 2-5% dei pazienti, con necessità di monitoraggio mensile nel primo trimestre — a cui si sono aggiunte una posologia impossibile (quattro volte al giorno nella formulazione originale) e interazioni pesanti sul CYP1A2.

Il risultato è che il montelukast, che agisce a valle sul recettore, ha vinto: una compressa la sera, nessun esame da fare. Lo zileuton è rimasto in commercio solo negli Stati Uniti, come farmaco di nicchia.

È esattamente lo stesso schema visto altrove nel programma: quando un enzima produce mediatori con funzioni fisiologiche diffuse, bloccarne il recettore è più sicuro che bloccarne la sintesi.

Struttura

Struttura 2D dello zileuton (PubChem CID 60490). Formula C₁₁H₁₂N₂O₂S, PM 236,29 g/mol. Il gruppo N-idrossiurea è il farmacoforo: chela l’atomo di ferro nel sito attivo della 5-lipossigenasi, che è un enzima ferro-dipendente, e lo mantiene nello stato ferroso inattivo. Il nucleo benzotiofenico è la porzione che entra nel canale idrofobico dell’enzima.

Farmacodinamica

Inibitore specifico e reversibile della 5-lipossigenasi, l’enzima che apre la via dei leucotrieni catalizzando la conversione dell’acido arachidonico in 5-HPETE e poi in LTA₄.

flowchart TD
  A["acido arachidonico"] --> B["5-lipossigenasi (enzima ferro-dipendente)"]
  C["ZILEUTON (N-idrossiurea)"] -->|chela il ferro del sito attivo| B
  B --> D["5-HPETE → LTA4"]
  D --> E["LTB4 → chemiotassi dei neutrofili"]
  D --> F["cisteinil-leucotrieni LTC4, LTD4, LTE4"]
  F --> G["recettore CysLT1 → broncocostrizione, infiammazione, muco"]
  C --> H["blocco a MONTE: nessun leucotriene prodotto"]
  H --> I["blocca ANCHE l'LTB4, che il montelukast non tocca"]
  H --> J["⚠️ blocca anche i leucotrieni FISIOLOGICI"]
  J --> K["⚠️ epatotossicita, interazioni CYP1A2"]

Il vantaggio teorico su cui puntava lo sviluppo è la freccia centrale: bloccando l’enzima si elimina anche l’LTB₄, potente chemiotattico per i neutrofili, che gli antagonisti del CysLT₁ non toccano affatto. Il prezzo è la freccia a destra — ed è quello che ha deciso la partita.

Farmacocinetica

• Via: orale. Formulazione immediata 4 volte al giorno, a rilascio prolungato (CR) 2 volte al giorno — già solo questo la penalizza contro la monosomministrazione serale del montelukast.
• Assorbimento rapido, picco in ~1,7 h; il cibo aumenta l’esposizione della formulazione CR, che va presa entro un’ora dai pasti.
• Legame proteico: ~93%.
• Metabolismo: epatico, glucuronoconiugazione (metabolita principale) e ossidazione via CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4.
• ⚠️ È un inibitore del CYP1A2 — è da qui che nascono le sue interazioni più pericolose.
• Emivita: ~2,5 h. Eliminazione: prevalentemente renale come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

600 mg quattro volte al giorno (immediata) o 1200 mg due volte al giorno (CR), dai 12 anni. Monitoraggio epatico obbligatorio — è il tratto pratico della molecola: ALT prima di iniziare, poi una volta al mese per i primi 3 mesi, ogni 2-3 mesi per il resto del primo anno, e periodicamente dopo. Si sospende se le ALT superano 5 volte il limite superiore o se compaiono sintomi di epatopatia. Va inoltre monitorata l’INR in chi assume warfarin e la teofillinemia in chi assume teofillina.

Tossicità

• ⚠️ Epatotossicità — la ragione per cui il farmaco è stato di fatto abbandonato: aumento delle ALT nel 2-5% dei pazienti, in genere nei primi 3 mesi, reversibile alla sospensione; rari casi di danno epatico grave. Il rischio è maggiore nella donna sopra i 65 anni.
• Cefalea, dolore addominale, dispepsia, nausea.
• Mialgie, astenia.
• Segnalazioni post-marketing di disturbi neuropsichiatrici — disturbi del sonno, alterazioni del comportamento — analoghi a quelli della classe.
• Leucopenia (rara).

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ⚠️ epatopatia attiva e transaminasi ≥3 volte il limite superiore; ipersensibilità. ⚠️ Non è un farmaco d’emergenza: nessun ruolo nell’attacco acuto.
• Gruppi speciali: consumo di alcol e anamnesi di epatopatia → evitare; donna >65 anni → rischio epatico maggiore; gravidanza → dati insufficienti; pediatria → non sotto i 12 anni.
• Interazioni rilevanti — nascono dall’inibizione del CYP1A2 e sono la seconda ragione del suo insuccesso:
  • ⚠️ Teofillina → raddoppia la teofillinemia. Su un farmaco a indice terapeutico strettissimo questo significa portarlo in zona tossica: la dose di teofillina va dimezzata e la concentrazione monitorata. È l’interazione più pericolosa, e riguarda due farmaci che si sarebbero incontrati nello stesso paziente asmatico grave.
  • Warfarin → ↑ tempo di protrombina: monitorare l’INR.
  • Propranololo → ↑ esposizione del ~90%, con bradicardia — e nell’asmatico un β-bloccante non selettivo è già di per sé problematico.
• Antidoto: nessuno; si sospende e si tratta il danno epatico.

Posto in terapia

Nessuno in Italia: il farmaco non è autorizzato in Europa. Negli Stati Uniti resta indicato per la profilassi e il trattamento cronico dell’asma dai 12 anni, come alternativa di nicchia quando gli antagonisti del CysLT₁ falliscono — in particolare nell’asma da FANS, dove il blocco a monte di tutta la via è teoricamente più completo. Nel programma serve come controesempio: la molecola che dimostra perché, nella via dei leucotrieni, la strada vincente è stata quella recettoriale.

🔗 Compare in

• Modificatori dei Leucotrieni e Terapie Anti-IgE nell’Asma — la nota di classe.
• Montelukast — l’antagonista recettoriale che gli è stato preferito.
• Cascata dell’Acido Arachidonico — la 5-LOX nel contesto delle due vie dell’arachidonico.
• Teofillina — l’interazione da conoscere (CYP1A2).

Fonti: PubChem CID 60490 (struttura, formula, ATC R03DC01); DailyMed SPL Zyflo e Zyflo CR (FDA) per posologia, monitoraggio epatico obbligatorio, tossicità e interazioni; assenza di autorizzazione EMA verificata sul registro dei medicinali europei; sbobina 37 per il taglio didattico (inibizione enzimatica vs antagonismo recettoriale). Consultate il 2026-08-15.