Aplotipo
Un aplotipo è una combinazione lineare di varianti alleliche (es. SNP) in loci diversi situati sullo stesso cromosoma (in cis), che risultano talmente vicine da venire trasmesse in blocco alla progenie come un’unica entità, senza subire ricombinazione per crossing-over.
Ruolo nella Mappatura per Linkage
Durante gli studi di linkage in famiglie affette da patologie monogeniche, l’analisi degli aplotipi consente di tracciare la trasmissione del gene malattia senza la necessità di sequenziarlo direttamente.
Esempio: Se un genitore affetto presenta un aplotipo specifico (es. gli alleli dei marcatori disposti nell’ordine 2-3-1-4 su un cromosoma) e tutti i figli affetti ereditano il medesimo aplotipo (mentre i sani no, in quanto privi dell’allele 4 dell’aplotipo), si può concludere che il gene mutato è associato a quell’aplotipo ed è localizzato in quella specifica regione cromosomica.
Architettura del Genoma Umano e Progetto HapMap
Il Progetto HapMap ha consentito la mappatura sistematica degli aplotipi nel genoma umano, rivelando che il genoma non subisce ricombinazione in modo uniforme:
- Blocchi di Linkage Disequilibrium: Regioni del genoma (blocchi aplotipici) in cui la frequenza di ricombinazione è estremamente bassa o nulla. All’interno di ciascun blocco, gli alleli sono fortemente associati.
- Hot-spot di ricombinazione: Regioni genomiche ristrette in cui la frequenza di crossing-over è estremamente elevata, separando i diversi blocchi di linkage disequilibrium.
La variabilità geografica ed etnica influenza la struttura e la frequenza di questi blocchi aplotipici nelle diverse popolazioni umane.
Selezione dei Tag-SNP
Poiché gli alleli all’interno di un blocco di Linkage Disequilibrium sono fortemente associati, è ridondante analizzare tutti gli SNP presenti in quel blocco per identificare l’aplotipo di un individuo.
- Tag-SNP: SNP specifici selezionati all’interno di un blocco aplotipico in grado di identificare in modo univoco l’intero aplotipo.
- Esempio: In un blocco aplotipico contenente decine di SNP che definiscono 4 possibili aplotipi, la tipizzazione di soli 2 tag-SNP mirati (es. marcatori viola e blu) è sufficiente per discriminare con certezza quale dei 4 aplotipi sia presente nel paziente.
La selezione dei tag-SNP è alla base della progettazione dei microarray a DNA chip impiegati nei Genome-Wide Association Studies (GWAS), consentendo di abbattere i costi e il tempo di analisi genotipica.
Applicazioni in Farmacogenetica
La caratterizzazione degli aplotipi tramite pannelli di SNP viene utilizzata in farmacogenetica per personalizzare le terapie mediche:
- Nei trial clinici si confrontano i profili aplotipici di soggetti rispondenti a un farmaco rispetto a quelli non rispondenti o che mostrano tossicità.
- L’identificazione di uno specifico profilo aplotipico associato all’efficacia clinica consente al medico di tipizzare preventivamente il paziente per determinare se risponderà positivamente alla terapia, evitando la somministrazione di trattamenti inefficaci o tossici.
🔗 Collegamenti
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