Linkage Disequilibrium
Il Linkage Disequilibrium (disequilibrio di associazione, LD) è la misura dell’associazione non casuale tra alleli in loci differenti (situati sullo stesso cromosoma) all’interno di una popolazione. Si verifica quando una combinazione di alleli viene ereditata insieme con una frequenza statisticamente superiore a quella attesa per puro caso (assortimento indipendente).
Disequilibrio vs Equilibrio di Associazione
- Linkage Equilibrium (Equilibrio di Associazione): Si verifica quando i loci sono indipendenti (distanti o su cromosomi differenti). Gli alleli si associano in modo del tutto casuale nella popolazione (coerente con l’assortimento indipendente mendeliano), con il 50% di gameti parentali e il 50% di gameti ricombinanti.
- Linkage Disequilibrium Completo: Totale assenza di ricombinanti tra i loci considerati. Gli alleli di loci diversi si presentano in coppie esclusive (es. l’allele giallo si trova sempre associato all’allele blu, mentre l’allele rosa si trova sempre con il verde), stabilendo una relazione univoca 1:1.
Basi Eziologiche: Effetto Fondatore e Ricombinazione
Il Linkage Disequilibrium in una popolazione è guidato principalmente dalla prossimità fisica dei loci e dall’effetto fondatore:
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Una mutazione patogenetica insorge ancestralmente in un individuo “fondatore” su un cromosoma che possiede un determinato assetto di alleli (aplotipo di base, es. contenente l’allele A1 del marcatore limitrofo).
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Nel corso delle generazioni, i cromosomi della popolazione si ricombinano riducendo la porzione di DNA ancestrale comune condivisa tra i discendenti.
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Tuttavia, i loci estremamente vicini al gene mutato non subiscono crossing-over (o lo subiscono con frequenza trascurabile), lasciando una regione critica o blocco ancestrale conservato. Di conseguenza, tutti gli individui affetti che discendono dal fondatore presenteranno l’allele A1 associato alla malattia.
Differenze tra Linkage e Associazione (LD)
Sebbene entrambi i concetti descrivano la co-ereditarietà di varianti genetiche, presentano differenze sostanziali a livello di analisi e applicazioni:
| Parametro | Linkage | Associazione (Linkage Disequilibrium) |
|---|---|---|
| Definizione | Relazione tra loci (posizione fisica). | Relazione tra alleli specifici nella popolazione. |
| Applicazione | Malattie Monogeniche. | Malattie Complesse. |
| Assetto Familiare | Richiede pedigree familiari estesi. | Può essere condotto su soggetti non correlati nella popolazione. |
| Associazione Allelica | Famiglie diverse possono mostrare la malattia associata ad alleli differenti dello stesso locus (es. allele 1 nella Famiglia A, allele 2 nella Famiglia B). | Gli affetti nella popolazione presentano prevalentemente lo stesso identico allele associato alla malattia (es. allele A1 in tutti i casi). |
Struttura del Genoma e Ricombinazione
Come evidenziato dal progetto HapMap, il tasso di ricombinazione lungo il genoma umano non è uniforme, ma si articola in blocchi di linkage disequilibrium stabili intervallati da hot-spot ad alta frequenza di crossing-over.
🔗 Collegamenti
- Aplotipo — 🔗 stesso meccanismo
- Studi di Associazione Genetica — ⬆️ causa
- Selezione Naturale — 🔗 stesso meccanismo