Emofilia
L’emofilia è una grave coagulopatia ereditaria a trasmissione X-linked recessiva, caratterizzata da un difetto nella cascata della coagulazione del sangue.
Eziopatogenesi e Clinica
La patologia è causata dal deficit quantitativo o funzionale di specifiche proteine della coagulazione:
- Emofilia A: Deficit del Fattore VIII della coagulazione (la forma più comune).
- Emofilia B: Deficit del Fattore IX della coagulazione.
- Quadro Clinico: L’assenza del fattore impedisce il corretto consolidamento del coagulo fibrinico. Questo provoca emorragie prolungate, spontanee o susseguenti a traumi anche minimi, localizzate a livello articolare (emartri), muscolare o degli organi interni.
(Integrazione da: sbobina 24)
Meccanismo molecolare: inversione del gene del Fattore VIII
La mutazione più frequente all’origine dell’emofilia A è un evento di riarrangiamento cromosomico mediato da duplicazioni segmentali. Il gene del Fattore VIII contiene piccole sequenze ripetute, sia intrageniche sia esterne al gene, con orientamento opposto. L’appaiamento di queste ripetenze invertite, seguito da crossing over, inverte parte del gene, che non funziona più. Proprio perché è la mutazione più frequente su questo gene, il primo test eseguito contro l’emofilia è il test di esclusione dell’inversione di sequenza.
La “Malattia dei Reali” (Il Pedigree di Regina Vittoria)
L’emofilia è nota storicamente per la sua ampia diffusione all’interno delle casate reali europee tra il XIX e il XX secolo, originatasi da una mutazione de novo insorta nella Regina Vittoria del Regno Unito:
- La Regina Vittoria era portatrice sana (
X^D X^h) e ha trasmesso l’allele mutato a:- Leopold (figlio affetto,
X^h Y). - Alice e Beatrice (figlie portatrici sane,
X^D X^h).
- Leopold (figlio affetto,
- La Linea Russa (Alice): Alice ha trasmesso la mutazione alla figlia Alix (Zarina Aleksandra di Russia). Spostandosi con lo Zar Nicola II, Alix ha trasmesso l’emofilia all’unico erede maschio, lo zarevic Alexei (
X^h Y), che manifestò gravemente la patologia. - La Linea Spagnola (Beatrice): Beatrice ha trasmesso la mutazione alla figlia Victoria Eugenie, che sposando il Re di Spagna ha diffuso l’emofilia nella casata reale spagnola, generando un figlio maschio affetto.
Esempi di Calcolo delle Probabilità Genealogiche
Sulla base del pedigree dei Reali, si possono effettuare analisi probabilistiche:
- Probabilità di sani nota la progenie maschile: Sapendo che Alice ha avuto 3 figli maschi, qual era la probabilità che tutti e tre fossero non emofiliaci? Ciascun figlio maschio ha il 50% di probabilità di ereditare la X sana dalla madre portatrice. Di conseguenza, la probabilità combinata è: Nota didattica: Se la domanda chiedesse invece la probabilità generica che tre gravidanze consecutive esitassero in tre figli maschi E sani, si dovrebbe calcolare:
- Probabilità di portatrice: La probabilità che la figlia di Beatrice fosse portatrice sana dell’emofilia era del 50%. La probabilità che quest’ultima a sua volta generasse una figlia portatrice era nuovamente del 50%.
- Impossibilità di femmine affette da padre sano: Beatrice non avrebbe mai potuto generare una figlia femmina emofiliaca con il marito Henry (sano), in quanto quest’ultimo trasmette necessariamente un cromosoma X sano (
X^D) a tutte le figlie femmine.
Il Caso Storico di Eugene Romanov
La notorietà del pedigree emofiliaco dei Romanov ha portato in passato a tentativi di frode. Un cittadino dell’ex Unione Sovietica, Eugene Romanov, affetto da emofilia, si presentò sostenendo di essere il nipote di Anastasia (la figlia dello Zar Nicola II, ritenuta scampata all’esecuzione della famiglia reale). Secondo la sua ricostruzione, il profilo genetico di trasmissione prevedeva che Anastasia e sua madre fossero portatrici sane, trasmettendo la mutazione fino a lui. Le indagini storiche e genetiche successive dimostrarono la falsità di questa affermazione.
🔗 Collegamenti
- Ereditarietà X-Linked Recessiva — 📋 fa parte di
- Albero Genealogico — 🔬 reperto diagnostico