Duplicazioni Segmentali

Le duplicazioni segmentali (o sequenze LCR, low copy repeat) sono una classe di DNA ripetuto costituita da blocchi di sequenze ripetute a basso numero di copie, ad alta omologia tra loro. Fiancheggiano le regioni soggette a riarrangiamenti ricorrenti e ne mediano la formazione.

Sono state identificate con il sequenziamento del genoma umano e costituiscono circa il 5% del genoma. Possono raggiungere dimensioni di 200-400 kb e contengono geni funzionanti e pseudogeni. Si distinguono in:

• Intracromosomiche: più sequenze omologhe sullo stesso cromosoma.
• Intercromosomiche: sequenze omologhe su cromosomi diversi.

La distribuzione sui cromosomi non è uniforme: i cromosomi con più sequenze LCR presentano più regioni implicate in condizioni sindromiche da riarrangiamento cromosomico.

Riarrangiamenti ricorrenti e non ricorrenti

• Riarrangiamenti ricorrenti: la delezione/duplicazione è fiancheggiata, alle due estremità, da due blocchi di sequenze LCR ad alta omologia. La regione coinvolta (definita “regione ricorrente”) è la stessa in pazienti diversi con la stessa sindrome: stessa grandezza, stesso punto. Non sono frequenti (restano delezioni rare), ma molti pazienti con la stessa sindrome presentano la stessa identica delezione.
• Riarrangiamenti non ricorrenti (o “non tipici”): i break-point non cadono sempre nella stessa posizione, ma le diverse delezioni comprendono sempre lo stesso gene la cui mancanza causa la condizione patologica.

Meccanismo: ricombinazione omologa non allelica

Le sequenze LCR alle estremità, essendo molto simili, si appaiano e mediano il riarrangiamento. L’esito dipende dall’orientamento delle duplicazioni segmentali (DS):

• DS con stesso orientamento. Sui due cromosomi omologhi, le sequenze omologhe (frecce) si appaiano e avviene un crossing over ineguale. I geni implicati sono i segmenti compresi tra le frecce. Si formano due alleli: uno senza alcuna copia del gene (delezione), l’altro con due copie del gene (duplicazione). Con un solo riarrangiamento si possono quindi avere sia delezione sia duplicazione. Le regioni che subiscono riarrangiamento sono quelle comprese tra le duplicazioni segmentali.

• DS con orientamento opposto. Si ha un appaiamento intracromosomico delle DS alle estremità del gene, con formazione di un loop nel DNA. Il crossing over non fa perdere il segmento compreso tra le frecce, ma ne inverte l’orientamento.

Esempi

Emofilia A (inversione)

Un esempio di inversione di una sequenza bersaglio è l’emofilia A (malattia X-linked), dovuta a mutazione del gene del fattore VIII della coagulazione. Il gene contiene piccole ripetizioni intrageniche ed extrageniche di orientamento opposto. L’appaiamento di queste sequenze e il successivo crossing over invertono parte del gene, che non funziona più. È la mutazione più frequente su questo gene: il primo test contro l’emofilia è infatti il test di esclusione dell’inversione di sequenza.

Nefronoftisi familiare giovanile (delezione)

Esempio di duplicazione segmentale coinvolta in una malattia monogenica autosomica recessiva. Il gene NPHP1 deve essere mutato su entrambi gli alleli per causare la patologia. Nel gene NPHP1 sono presenti 2 piccole ripetizioni con lo stesso verso che mediano la delezione del gene. Sono presenti anche 2 grandi ripetizioni che però non mediano la ricombinazione omologa non allelica: rappresentano un polimorfismo che non intacca la funzione del gene e non sono coinvolte nella malattia.

🔗 Collegamenti

• Patologie Genomiche — ⬇️ conseguenza
• Crossing Over — 🔗 stesso meccanismo / stessa via
• Emofilia — ⬇️ conseguenza
• Sindrome di Williams — ⬇️ conseguenza
• Sindrome di Smith-Magenis — ⬇️ conseguenza
• Copy Number Variation — 🔗 stesso meccanismo / stessa via