Ipercolesterolemia

L’ipercolesterolemia familiare è una patologia genetica umana caratterizzata da elevati livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) nel plasma, che determinano un elevato rischio cardiovascolare e coronarico precoce. Rappresenta un classico esempio clinico di dominanza incompleta (o parziale) nell’uomo.

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Eziologia e Meccanismo Molecolare

La patologia è causata da mutazioni nel gene che codifica per il recettore delle LDL, una glicoproteina di membrana deputata al legame e all’internalizzazione delle particelle LDL circolanti nelle cellule (principalmente epatociti).

La sintesi dei recettori cellulari segue un modello a dosaggio genico dose-dipendente controllato da due alleli ($H$ e $h$):

1. Genotipo Omozigote Dominante ($HH$ — Wild Type)

Gli individui omozigoti per l’allele funzionale sano riescono a produrre una quantità ottimale e completa di recettori LDL sulla membrana cellulare.

• Fenotipo: Sano. Le particelle LDL vengono efficacemente captate dal sangue e rimosse dal circolo per endocitosi.

2. Genotipo Eterozigote ($Hh$ — Affetto Lieve)

Gli individui eterozigoti possiedono una sola copia dell’allele wild type $H$ e una copia dell’allele mutato non funzionale $h$.

• Fenotipo: Sindrome clinica lieve o moderata. Le cellule producono circa la metà dei recettori LDL rispetto al soggetto sano, riducendo sensibilmente la capacità di captazione e internalizzazione. Questi soggetti presentano elevati livelli di colesterolo circolante sin dalla giovinezza e un rischio aumentato di infarto del miocardio e ostruzione arteriosa precoce.

3. Genotipo Omozigote Recessivo ($hh$ — Affetto Grave)

Gli individui omozigoti recessivi ereditano due copie dell’allele mutato e sono del tutto privi di recettori LDL funzionanti sulla membrana cellulare.

• Fenotipo: Patologia estremamente grave. Il colesterolo LDL non può essere internalizzato e rimane interamente nel torrente circolatorio, provocando aterosclerosi severa, placche occlusive e coronaropatie sin dall’infanzia.

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Terapia

A differenza della popolazione generale sana ($HH$), i soggetti affetti richiedono un monitoraggio costante e un intervento terapeutico mirato:

• Eterozigoti ($Hh$): Trattati principalmente con statine, farmaci inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi, che bloccano la sintesi epatica endogena di colesterolo. Il conseguente deficit di colesterolo intracellulare induce come risposta compensatoria l’aumento dell’espressione genica dei recettori delle LDL; l’epatocita espone quindi un numero maggiore di recettori sulla propria superficie, catturando e rimuovendo efficacemente le LDL dal torrente circolatorio. Si associano modifiche dietetiche ed eventualmente inibitori di PCSK9.
• Omozigoti recessivi ($hh$): Essendo la superficie dell’epatocita completamente priva di recettori funzionanti, i geni dei recettori non possono essere sovraespressi in risposta alle statine. Non vi è quindi alternativa terapeutica all’aferesi periodica (un lavaggio e filtrazione meccanica extracorporea del sangue per rimuovere le LDL) o, nei casi più severi e refrattari, al trapianto di fegato.

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(Integrazione da: sbobina 9)

• Nota di classificazione: Il docente segnala che l’ipercolesterolemia familiare viene da alcuni autori considerata una condizione codominante, sebbene questo aspetto non sia stato ulteriormente approfondito nel corso della lezione.

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(Sezione espansa con: sbobina 18)

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🔗 Collegamenti

• Estensioni delle Leggi di Mendel — ⬆ causa
• Allele — ⬆ causa
• Genotipo e Fenotipo — 🔬 reperto diagnostico
• Ereditarietà Autosomica Dominante — ⬆ causa