Sindrome di Lynch
La Sindrome di Lynch, storicamente denominata HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer - tumore del colon-retto ereditario non poliposico), è una sindrome neoplastica ereditaria a trasmissione autosomica dominante. Si tratta della causa più frequente di carcinoma del colon-retto ereditario (circa il 5% dei casi complessivi).
Genetica Molecolare
La patologia è causata da mutazioni eterozigoti germinali a carico dei geni che codificano per il sistema di riparazione del DNA noto come Mismatch Repair (MMR):
- Geni Coinvolti: i geni principalmente interessati sono MLH1 e MSH2 (che insieme costituiscono la maggior parte dei casi), seguiti da MSH6 e PMS2. I loro trascritti proteici cooperano per formare un complesso molecolare deputato al riconoscimento e alla correzione degli errori di appaiamento nucleotidico (mismatch) insorti durante la replicazione.
- Ruolo di EPCAM: la sindrome di Lynch può essere causata anche da delezioni a carico del gene EPCAM (localizzato a monte di MSH2). Sebbene la proteina EPCAM non partecipi al mismatch repair, la sua delezione strutturale determina un silenziamento trascrizionale per via epigenetica del gene MSH2 adiacente.
Instabilità dei Microsatelliti (MSI)
L’assenza o il malfunzionamento del sistema MMR impedisce la correzione degli errori di scivolamento della DNA polimerasi. Questo determina un accumulo di mutazioni a livello dei microsatelliti, un fenomeno noto come Instabilità dei Microsatelliti (MSI). A sua volta, l’MSI promuove l’instabilità cromosomica e accelera l’insorgenza di mutazioni nei geni oncosoppressori e oncogeni somatici, innescando la tumorigenesi.
Quadro Clinico e Diagnosi
A differenza della FAP, la sindrome di Lynch è caratterizzata da una diagnosi endoscopica complessa a causa della mancanza di una poliposi diffusa. Le neoplasie si sviluppano tipicamente a carico del colon destro e mostrano frequentemente un’insorgenza multifocale, che può presentarsi in forma:
- Sincrona: tumori multipli che si sviluppano simultaneamente.
- Metacrona: tumori che originano in distretti differenti a distanza di tempo.
Spettro Tumorale Extracolico
La sindrome di Lynch non è limitata all’ambito intestinale. La compromissione sistemica del mismatch repair determina un rischio significativamente aumentato di sviluppare tumori extracolici, tra cui:
- Carcinoma dell’endometrio (il secondo più frequente)
- Carcinoma dell’ovaio
- Tumori del testicolo
- Tumori delle vie biliari
- Tumori dello stomaco
- Tumori del sistema nervoso centrale (SNC)
Di seguito è riportato un esempio di pedigree familiare caratteristico per segregazione della sindrome di Lynch:
🔗 Collegamenti
- Tumori Ereditari del Colon-Retto — 📋 fa parte di
- Microsatelliti — 🔬 reperto diagnostico
- Delezione Cromosomica — ⬆️ causa