Meccanismi di Evasione Tumorale
In vivo la risposta immune antitumorale fallisce perché il tumore evade il sistema immune, anche quando esprime antigeni diversi dal self.
Meccanismi di fuga
- Riduzione dell’espressione di MHC I: il tumore diventa invisibile perdendo queste proteine di membrana.
- Rilascio di fattori immunosoppressivi: TGF-β e IL-10 sopprimono la risposta delle cellule T.
- Tolleranza immunologica verso gli antigeni tumorali: finché il tumore non esprime antigeni diversi dal self non è visibile.
- Soppressione delle molecole costimolatorie: anche se il linfocita T riconosce il tumore, non riesce ad ancorarsi e il tumore “schizza via come un maialino unto” (greased pig phenomenon).
- Cinetica della crescita: il tumore cresce inosservato finché non diventa troppo grosso; quando il sistema immune se ne accorge è troppo tardi.
- Mascheramento degli antigeni tramite glicosilazione.
La cinetica della crescita è illustrata da un tumore mammario: per essere visibile ai raggi X deve già contare 10⁸ cellule, per essere palpabile 10⁹; a 10¹² il paziente muore.
Meccanismo dei checkpoint a doppia sede
Il meccanismo di fuga fondamentale sfrutta i checkpoint immunitari (molecole immunosoppressive iperespresse dal tumore). Il tumore “ha imparato” che esprimere PD-1 e CTLA-4 gli permette di sfuggire al riconoscimento, e lo fa in due sedi:
- Le Cellule Dendritiche (DC) che raccolgono gli antigeni tumorali vengono arricchite di CTLA-4, che si lega a CD80.
- La DC migra al linfonodo e presenta l’antigene alla cellula T, ma l’alta densità di CTLA-4 impedisce una stimolazione ottimale: la cellula T è attivata poco e male.
- La cellula T migra alla sede tumorale, dove il tumore esprime alta densità di PD-1, che la sopprime ulteriormente.
Già stimolata male nel linfonodo, la cellula T viene così soppressa una seconda volta nel tessuto. Questo doppio blocco è il bersaglio degli Inibitori dei Checkpoint Immunitari.
🔗 Collegamenti
- Risposta Immune ai Tumori — ⬆️ spiega il fallimento clinico
- PD-1 e PD-L1 — 🔗 checkpoint sfruttato a livello tumorale
- CTLA-4 e Soppressione dei Linfociti T — 🔗 checkpoint sfruttato a livello linfonodale
- Inibitori dei Checkpoint Immunitari — 💊 terapia che blocca questo meccanismo