CTLA-4 e Soppressione dei Linfociti T
Una volta eliminato il patogeno, la risposta immunitaria deve essere spenta per evitare che prosegua inutilmente. Il meccanismo principale è la sostituzione del CD28 con CTLA-4 sulla superficie del linfocita T: CTLA-4 lega le stesse molecole CD80/CD86 della B cellula, ma con un’affinità 20 volte superiore a quella del CD28. In questo modo l’attivazione delle B cellule viene inibita e la risposta interrotta.
La risposta immune è potente, e richiede un meccanismo di spegnimento altrettanto potente: l’affinità 20 volte maggiore di CTLA-4 ne è la dimostrazione. La soppressione della risposta è quindi un processo attivo e cruciale per prevenire danni.
Conseguenze della perdita di CTLA-4
Senza questo freno il sistema immunitario non saprebbe fermarsi e la proliferazione incontrollata delle B cellule potrebbe portare a linfomi B-cellulari. Nei topi knock-out per CTLA-4 si sviluppano infatti linfomi per proliferazione non regolata delle B cellule.
CD28 ridotto sulle cellule memoria
CD28 è espresso su tutti i linfociti T naive, ma solo da meno del 50% delle cellule memoria, così da prevenire risposte eccessive contro antigeni persistenti. Alcuni virus (varicella, herpes simplex) attivano inizialmente la risposta, causando sintomi temporanei, ma persistono per tutta la vita in forma latente; nei soggetti immunodepressi, quando la risposta si indebolisce, possono riattivarsi dando herpes zoster (fuoco di Sant’Antonio). Questo illustra l’importanza dell’equilibrio tra attivazione e soppressione.
Meccanismo di soppressione: l’induzione di IDO
L’interazione tra CD80 e CTLA-4 stimola la produzione di IDO, che deplete il triptofano necessario alla sopravvivenza delle T cellule e ne induce la morte. La soppressione mediata da CTLA-4 si svolge quindi in modo sequenziale: prima l’espressione di CTLA-4, poi la produzione di IDO, infine la riduzione del triptofano e la morte delle T cellule.
Tumori e immune checkpoints
I tumori sfruttano questo meccanismo: comprendendo che a ogni via di attivazione corrisponde una via di soppressione, espongono in superficie molecole costimolatorie inibitorie (gli immune checkpoints) che bloccano l’attivazione delle T cellule tumore-specifiche. In particolare sfruttano l’elevata espressione di CTLA-4 per sopprimere le T cellule.
Per contrastarli sono stati sviluppati anticorpi terapeutici che inibiscono l’interazione CD28-CTLA-4: bloccandola, le T cellule vengono riattivate e si ripristina la risposta contro le cellule tumorali. È una delle principali frontiere della terapia oncologica. Lo stesso pathway potrebbe essere sfruttato in senso opposto — stimolandolo — nelle malattie autoimmuni e nel rigetto dei trapianti.
🔗 Collegamenti
- Segnali Costimolatori e Sinapsi Immunitaria — ⬆️ CTLA-4 è un checkpoint inibitorio che soppianta CD28
- IDO (Indolamina 2,3-diossigenasi) — ⬇️ effettore a valle della soppressione mediata da CTLA-4
- PD-1 e PD-L1 — 🔄 altro asse di checkpoint inibitorio, ancora più potente
- Cooperazione T-B e Immunità Umorale — 🔄 CD28 e CTLA-4 competono per CD80/CD86 della B cellula